9 Месяцев Витаминно-минеральный комплекс и Кипролис

• профилактика гиповитаминоза и недостатка минеральных веществ у женщин во время беременности и в период лактации.

В комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном: лечение множественной миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

В качестве монотерапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Женщинам на протяжении всей беременности и в период грудного вскармливания рекомендуется принимать внутрь по 1 таб./сут после еды, запивая небольшим количеством воды. Препарат принимают курсами в течение 30-40 дней. Повторный курс по рекомендации врача.

Перед применением препарата проконсультируйтесь с врачом.

Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Вводят в/в в виде инфузии.

Начальная доза - 20 мг/м² (максимальная доза - 44 мг). Увеличение дозы проводится в соответствии со схемой лечения и переносимостью.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

• заболевания, сопровождающиеся повышенным накоплением железа в организме;
• гиперкальциемия (повышенное содержание кальция в крови);
• гиперкальциурия (повышенное содержание кальция в моче);
• гипервитаминоз А и/или D;
• одновременный прием с препаратами, содержащими витамины А и D;
• гипервитаминоз К, одновременный прием с препаратами, содержащими витамин К, т.к. в состав препарата входит фитоменадион;
• детский возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью: назначают больным с В₁₂-дефицитной анемией.

Повышенная чувствительность к карфилзомибу, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, субстратами P-гликопротеина (в частности с дигоксином, колхицином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.

Возможны аллергические реакции на компоненты препарата.

Возможно окрашивание мочи в интенсивный желтый цвет, что не представляет опасности, т.к. обусловлено наличием рибофлавина в составе препарата.

Возможно окрашивание кала в черный цвет, что обусловлено выведением невсосавшегося железа и не имеет клинического значения.

На фоне приема могут наблюдаться нарушения со стороны ЖКТ (запор), но эти нарушения не требуют отмены препарата.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекция дыхательных путей; часто - сепсис, инфекция легких, вирусная инфекция, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит; нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - гемолитико-уремический синдром; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, периферическая нейропатия, головная боль; часто - парестезия, гипестезия; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, нарушение мозгового кровообращения; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органов чувств: часто - катаракта, снижение четкости зрения, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, артериальная гипотензия, гиперемия; нечасто - остановка сердца, ишемия миокарда, перикардит, выпот в полость перикарда, гипертонический криз, кровотечение; редко - осложненный гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто - желудочно- кишечное кровотечение, диспепсия, зубная боль; нечасто - перфорация ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ и АСТ, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, гипербилирубинемия; нечасто - печеночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожные высыпания, кожный зуд, эритема, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия, боли в конечности, мышечные спазмы; часто - скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны мочевыводящей системы: очень часто - повышение концентрации креатинина в плазме; часто - острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина.

Общие реакции: очень часто - пирексия, периферические отеки, астения, утомляемость, озноб; часто - боли в грудной клетке, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобный синдром, недомогание ; нечасто - полиорганная недостаточность.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Прочие: часто - реакция, связанная с инфузией

Фармакологические свойства определяются комплексом витаминов и минеральных веществ, входящих в состав препарата. Витамины поддерживают определенный уровень обмена веществ в организме, необходимы для роста и обновления тканей, регуляции работы гормональной системы, нормального роста и развития эмбриона. После рождения ребенка комплекс витаминов и минералов восполняет запасы микроэлементов в организме женщины и удовлетворяет повышенные потребности в витаминах и микроэлементах (содержащихся в препарате) в период кормления ребенка грудью.

Ретинол (витамин А) повышает сопротивляемость организма различным инфекциям, способствует улучшению зрения, росту и укреплению костей, сохранению здоровья кожи, необходим для образования волос, зубов, десен, производства эритроцитов.

Комплекс витаминов группы В способствует нормальному функционированию нервной и сердечно-сосудистой систем, урежению приступов тошноты и рвоты при токсикозе у беременных женщин, влияет на белковый, жировой и углеводный обмены, необходим для роста будущего ребенка, предотвращает развитие сосудистых заболеваний, врожденных пороков и осложнений беременности (гестоз, гипотрофия плода, дефекты нервной трубки у плода).

Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в окислительно-восстановительных процессах, обеспечивает нормальное свертывание крови, необходим для профилактики простудных заболеваний.

Колекальциферол (витамин D) обеспечивает усвоение кальция, сохранение структуры костей.

Альфа-токоферола ацетат (витамин Е) способствует нормальному формированию мышечной ткани, препятствует осложнениям беременности (невынашиванию, токсикозам, плацентарной недостаточности).

Микроэлементы необходимы для поддержания гормонального баланса и регенерации тканей, нормального формирования нервной, иммунной, костной и репродуктивной систем плода.

Противоопухолевое средство. Представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов.

Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

В/в введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение в дозах ≥15мг/м² вызывало устойчивое (≥80%) ингибирование CT-L активности протеасомы.

Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м^: приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазоподобного комплекса 1 (МЕСL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 ч и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное применение с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

При применении более высокой дозы - 56 мг/м², отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L(≥90%), по сравнению с дозами 15-20 мг/м², но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, МЕСL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, МЕСL1 и LMP2 при применении карфилзомиба в дозе 56 мг/м² увеличилось примерно на 8%, 23% и 34%, соответственно, по сравнению с дозами 15-20 мг/м². Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2-10-минутной и 30-минутной инфузии для обеих исследованных доз 20 и 36 мг/м².

После в/в введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² в течение 2-10 мин C_max и AUC составляли 4232 мг/мл и 379 нг×ч/мл, соответственно. При многократном введении в дозах 15 и 20 мг/м², значения системной экспозиции (AUC) и T_1/2 в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции. При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры T_1/2 и AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение C_max по сравнению с C_max достигнутой при 2-10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м², отмечено повышение в 2.5 раза AUC (948 нг×ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м², а C_max (2079 нг/мл) была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м² вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 мин.

Связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0.4 до 4 мкмоль. Средний V_d карфилзомиба в равновесном состоянии при дозе 20 мг/м² составлял 28 л.

Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, это указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

После в/в введения в дозах >15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системного кровотока со значениями T_1/2 <1 ч в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался внепеченочными путями.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста (и/или их партнеры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и еще в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, и не пользуется эффективными средствами контрацепции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Не рекомендуется применять совместно с другими препаратами, содержащими витамины и минералы. Не превышать рекомендуемую дозировку.

Если Вы принимаете любые другие лекарственные средства, проконсультируйтесь с врачом

Поскольку карфилзомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо изучить также инструкции по применению этих лекарственных средств.

При введении карфилзомиб отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности, хронической сердечной недостаточности, отека легких, снижения фракции выброса левого желудочка), ишемии миокарда и инфаркта миокарда. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Хотя перед началом введения в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени тяжести, необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск. Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (> 75 лет). Пациенты с симптомами сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 4 месяцев), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны проходить полное медицинское обследование перед началом терапии карфилзомибом. Эта оценка должна оптимизировать состояние пациента при особом внимании к контролю АД и инфузионной терапии. Впоследствии пациентам следует проводить терапию с осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Нельзя исключать вероятность влияния карфилзомиба на интервал QT.

При развитии легочной токсичности следует провести клиническое обследование пациента и прекратить применение карфилзомиба до разрешения этого состояния. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

При развитии легочной гипертензии следует провести клиническое обследование пациента и прекратить применение карфилзомиба до разрешения этого состояния. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

При появлении одышки показано обследование с целью исключения кардиопульмональных осложнений, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. В случае развития одышки 3 или 4 степени тяжести применение карфилзомиба прекращают до тех пор, пока одышка не купируется или параметры дыхания не восстановятся до исходного уровня. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуется контролировать артериальную гипертензию до начала лечения. Всем пациентам показан регулярный осмотр с целью выявления артериальной гипертензии и назначения лечения, если в этом возникнет необходимость. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, требуется коррекция дозы карфилзомиба. В случае диагностирования гипертонического криза применение карфилзомиба прекращают до тех пор, пока гипертонический криз не будет купирован или показатели АД не восстановятся до исходного уровня. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

Острая почечная недостаточность чаще диагностировалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии, получавших монотерапию карфилзомибом. Показатели функции почек необходимо контролировать хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным КК. В случае необходимости дозу карфилзомиба уменьшают или отменяют его.

Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, по-видимому, имеют более высокий риск синдрома лизиса опухоли (СЛО). Необходимо обеспечить адекватную гидратацию перед введением карфилзомиба в цикле I терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты. В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в т.ч. регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо отменить карфилзомиб до разрешения симптомов СЛО.

Инфузионные реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 ч после введения карфилзомиба. С целью снижения частоты и степени тяжести реакций, перед введением карфилзомиба производится введение дексаметазона в качестве премедикации.

Карфилзомиб вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла. Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении карфилзомибом. При необходимости требуется уменьшение дозы или отмена карфилзомиба.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе, показан тщательный мониторинг. Необходимо минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Также следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (например, средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии). Пациентам и лечащим врачам рекомендуется проявлять особое внимание к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае развития таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, кровохарканье, отеки на руках или ногах, или боль в конечностях, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактики тромбоза, в каждом конкретном случае после оценки соотношения польза/риск.

При повышении активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в случае необходимости требуется уменьшение дозы или отмена карфилзомиба. Мониторинг активности печеночных ферментов и билирубина следует контролировать в начале лечения и ежемесячно во время лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных значений.

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев имели смертельный исход.

Необходимо тщательное наблюдение на предмет появления симптомов тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). При подозрении на этот диагноз следует отменить карфилзомиб и провести соответствующее обследование. Если диагноз ТТП/ГУС не подтвердился, то карфилзомиб можно возобновить. Безопасность повторного применения карфилзомиба у пациентов, перенесших ТТП/ГУС, не установлена.

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, для подтверждения диагноза выполняется нейровизуализация.

При подозрении на синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) применение карфилзомиба следует прекратить. Безопасность повторного применения карфилзомиба у пациентов, перенесших СЗОЭ, не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карфилзомиб оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.
Учитывая возможные побочные реакции, в период лечения пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Усиливает действие других препаратов, содержащих витамины и минералы, при совместном применении возможна передозировка.

Аскорбиновая кислота (витамин С) замедляет выведение и усиливает действие и побочные эффекты сульфаниламидов, замедляет выведение барбитуратов, салицилатов.

Слабительные лекарственные средства, в состав которых входит минеральное масло, и колестирамин снижают усвоение ретинола (витамин А), колекальциферола (витамин D) и витамина Е.

Фторурацил, винбластин, блеомицин, цисплатин нарушают усвоение ретинола (витамин А), тиамина (витамин В₁), пиридоксина (витамин В₆), пеницилламин, изониазид снижают эффективность тиамина, увеличивая его выведение.

Изониазид снижает также эффективность пиридоксина.

Препарат содержит железо и кальций, поэтому задерживает всасывание в кишечнике антибиотиков из группы тетрациклинов (тетрациклин, доксициклин), а также противомикробных средств - производных фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин).

Антацидные препараты, содержащие алюминий, магний, кальций уменьшают всасывание железа.

При одновременном применении мочегонных средств из группы тиазидов увеличивается вероятность гиперкальциемии.

Неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности с пероральными контрацептивами.

При случайной передозировке срочно обратиться к врачу.

Симптомы: головокружение; головная боль; чувство сухости, жжения и покалывания кожи; покраснение кожи лица и шеи; кожные высыпания; жажда; снижение аппетита; боли в животе; тошнота; рвота; диарея; метеоризм; мышечная слабость.

Лечение: активированный уголь внутрь, промывание желудка, симптоматическое лечение.