Дазатиниб и Мелокс

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Симптоматическая терапия следующих заболеваний:

• ревматоидного артрита;
• остеоартроза;
• анкилозирующего спондилита.

Принимают внутрь. Начальная доза - 100 мг 1 раз/сут. Далее дозу корректируют в зависимости от показаний, схемы терапии, эффективности лечения, степени токсичности побочных эффектов.

При ревматоидном артрите препарат назначают в дозе 15 мг/сут. При достаточной выраженности терапевтического эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут.

При остеоартрозе рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 15 мг/сут.

При анкилозирующем спондилите Мелокс назначают в дозе 15 мг/сут.

У пациентов с повышенным риском развития нежелательных эффектов лечение следует начинать с дозы 7.5 мг/сут.

Максимальная суточная доза составляет 15 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящихся на гемодиализе, суточная доза не должна превышать 7.5 мг. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (при КК>25 мл/мин) снижения дозы не требуется.

Таблетки следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая водой.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дазатинибу.

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• повышенная кровоточивость (в т.ч. кровотечения из ЖКТ);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (без проведения гемодиализа);
• детский и подростковый возраст до 15 лет;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС;
• повышенная чувствительность к мелоксикаму или другим компонентам препарата.

Наиболее часто (> 20%): задержка жидкости, диарея, головная боль, кожная сыпь, тошнота, кровоизлияние, усталость, одышка, миалгия, инфекционные осложнения, рвота, кашель, боль в животе, лихорадка, фебрильная нейтропения, обусловленная дазатинибом (5%).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пневмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговые кровоизлияния, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, учащенное сердцебиение; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда; редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот, одышка, кашель; часто - легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - нарушение, аппетита, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражение слизистой оболочки рта, колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, язвы верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит, холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечно-скелетная боль; часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность; нечасто - увеличение активности КФК в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Прочие: очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отек языка, отек губ, отек конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, гиперурикемия; нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли, гипоальбуминемия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, запор, метеоризм, диарея, отрыжка, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, скрытое или макроскопически видимое кровотечение из ЖКТ, транзиторные изменения показателей функции печени (повышение активности трансаминаз или уровня билирубина в плазме крови), стоматит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (у больных с "аспириновой триадой").

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки, повышение АД, сердцебиение, приливы крови к лицу.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, шум в ушах, сонливость.

Со стороны мочевыделительной системы: изменение показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины крови).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение остроты зрения.

Дерматологические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилактические и анафилактоидные.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIТ, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0.6-0.8 нмоль/мл) ингибирует ее.

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, ИСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2. Относится к классу оксикамов, производное энолиевой кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия обусловлен способностью препарата ингибировать биосинтез простагландинов, являющихся медиаторами воспаления.

После приема внутрь абсорбция быстрая. C_max дазатиниба достигается через 0.5-3 ч. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза/сут. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба 96%.

Дазатиниб метаболизируется главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]- дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Средний общий терминальный T_1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6 ч.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений C_max и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.

Всасывание

После приема препарата внутрь мелоксикам хорошо абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата в дозе 7.5 мг C_max достигается через 4-6 ч и составляет около 1000 мкг/л.

Биодоступность - около 90%.

Распределение

C_ss достигается через 3-5 дней приема. Связывание с белками плазмы крови (главным образом с альбуминами) - 99%.

Концентрация мелоксикама в синовиальной жидкости составляет 40-50% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Мелоксикам подвергается биотрансформации в печени, в основном за счет окисления под воздействием цитохрома P₄₅₀ с образованием 5-карбокси-производного (60% принятой дозы) и 5-гидроксиметильного производного. Окисление бензотиазолового кольца приводит к появлению метаболита оксамовой кислоты.

Выведение

Плазменный клиренс составляет 8 мл/мин.

Около 50% выводится с мочой, преимущественно в виде неактивных метаболитов и около 0.2% - в неизмененном виде; остальная часть - с калом, при этом около 1.6% - в неизмененном виде.

T_1/2 составляет 15-20 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Мелокс противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью применять при печеночной недостаточности, одновременно с антикоагулянтами и препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов; при удлинении интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, одновременно применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

В период лечения следует проводить полный клинический анализ крови еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.

Большинство случаев кровотечений на фоне применения дазатиниба были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб; тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автотранспортом и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Мелокс следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию. В случае возникновения пептической язвы или кровотечения из ЖКТ препарат следует отменить.

При развитии тяжелых дерматологических реакций также следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

При назначении Мелокса следует учитывать, что применение НПВС у пациентов со сниженным почечным кровотоком и ОЦК может привести к ухудшению выделительной функции почек, особенно у пациентов с дегидратацией, с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом и тяжелыми заболеваниями почек, у больных, получающих диуретики, а также перенесших значительное оперативное вмешательство, приведшее к гиповолемии. У перечисленных категорий пациентов с самого начала лечения необходимо осуществлять тщательный контроль диуреза и функции почек. В редких случаях НПВС могут вызывать интерстициальный нефрит, почечный медуллярный некроз или нефротический синдром. Однако после отмены НПВС функция почек обычно восстанавливается до прежнего уровня.

Если на фоне применения Мелокса возникают выраженное повышение активности печеночных трансаминаз или изменения других параметров, характеризующих функцию печени, или эти нарушения носят постоянный характер, следует прекратить применение Мелокса и провести контрольные лабораторные исследования.

С осторожностью следует назначать Мелокс пожилым пациентам.

При необходимости применения Мелокса на фоне применения пероральных антикоагулянтов, тиклопидина, гепарина, тромболитиков следует тщательно контролировать показатели свертываемости крови.

НПВС могут вызывать задержку натрия, калия, жидкости и ослаблять действие салуретиков, что при наличии у пациента сердечной недостаточности и артериальной гипертензии может приводить к прогрессированию этих заболеваний.

Пациенты, принимающие Мелокс в сочетании с диуретиками, должны получать достаточное количество жидкости. Перед началом комбинированной терапии следует исследовать функцию почек.

При совместном применении Мелокса с циклоспорином необходимо осуществлять контроль функции почек.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Мелокса у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата возникают нарушения остроты зрения, появляется сонливость, головокружение, головная боль, шум в ушах, не следует заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин; рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды.

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

При одновременном применении Мелокса с другими НПВС (в т.ч. салицилатами) в высоких дозах, вследствие синергического взаимодействия, увеличивается риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При одновременном применении Мелокса с непрямыми антикоагулянтами, тиклопидином, гепарином, тромболитиками повышается риск развития кровотечения.

При одновременном применении Мелокс может усиливать миелодепрессивное действие метотрексата (необходим мониторинг количества клеток крови).

На фоне применения Мелокса возможно снижение эффективности внутриматочных контрацептивов.

У пациентов с дегидратацией при одновременном применении Мелокса с диуретиками имеется потенциальная опасность развития острой почечной недостаточности.

При одновременном применении Мелокса с антигипертензивными препаратами (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, вазодилататорами) возможно снижение их эффективности.

При одновременном применении Мелокса с циклоспорином возможно усиление нефротоксического действия последнего.

При одновременном применении Мелокса с колестирамином возможно ускорение выведения мелоксикама.

Симптомы: отмечается усиление описанных побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия. Специфических антидотов нет. Для ускорения выведения мелоксикама можно применять колестирамин.

Гемодиализ и форсированный диурез не эффективны.