Дазатиниб и Рафамин

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

• лечение острых респираторных вирусных инфекций у взрослых пациентов.

Принимают внутрь. Начальная доза - 100 мг 1 раз/сут. Далее дозу корректируют в зависимости от показаний, схемы терапии, эффективности лечения, степени токсичности побочных эффектов.

Риска не предназначена для деления таблетки на части.

Принимать внутрь – не во время приема пищи. Таблетку следует держать во рту до полного растворения.

В 1-й день лечения принимают 8 таблеток по следующей схеме: по 1 таблетке каждые 30 минут в первые 2 часа (всего 5 таблеток за 2 часа), затем в течение этого же дня принимают еще по 1 таблетке 3 раза через равные промежутки времени. На 2-ой день и далее принимают по 1 таблетке 3 раза в день. Длительность лечения составляет 5 дней.

При отсутствии положительного эффекта от проводимой в течение 5 дней терапии препаратом или ухудшении состояния следует обратиться к врачу.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дазатинибу.

• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Наиболее часто (> 20%): задержка жидкости, диарея, головная боль, кожная сыпь, тошнота, кровоизлияние, усталость, одышка, миалгия, инфекционные осложнения, рвота, кашель, боль в животе, лихорадка, фебрильная нейтропения, обусловленная дазатинибом (5%).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пневмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговые кровоизлияния, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, учащенное сердцебиение; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда; редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот, одышка, кашель; часто - легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - нарушение, аппетита, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражение слизистой оболочки рта, колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, язвы верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит, холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечно-скелетная боль; часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность; нечасто - увеличение активности КФК в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Прочие: очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отек языка, отек губ, отек конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, гиперурикемия; нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли, гипоальбуминемия.

Возможны реакции повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата.

В случае наличия нежелательных реакций, указанных в инструкции, или их усугубления, или появления любых других нежелательных реакций, не указанных в инструкции, пациент должен сообщить об этом врачу.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIТ, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0.6-0.8 нмоль/мл) ингибирует ее.

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, ИСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Экспериментально доказано, что комплексный препарат Рафамин эффективен при инфекциях вирусной и бактериальной этиологии вследствие активации гуморального и клеточного звеньев иммунной системы.

Установлено, что технологическая обработка антительных субстанций путем повторяющегося разбавления в сочетании с внешним воздействием приводит к появлению у компонентов препарата способности непосредственного воздействия на молекулы-мишени: гамма интерферон (ИФНγ), CD4 рецептор, а также молекулы главного комплекса гистосовместимости: β1-домена МНС класса II и β2-микроглобулина МНС класса I.

Технологически обработанные аффинно очищенные антитела к ИФНγ – один из ключевых факторов противовирусного иммунного ответа, вызывают конформационные перестройки в молекуле ИФНγ, затрагивающие область взаимодействия ИФНγ со своим рецептором (CD119), что приводит к увеличению количества ИФНγ, связывающегося с CD119, активации ИФНγ зависимых генов, в том числе противовирусных белков, которые останавливают размножение вирусов и защищают здоровые клетки от инфицирования.

Технологически обработанные аффинно очищенные антитела к β2-микроглобулину МНС класса I – белку, регулирующему восприимчивость к внутриклеточным патогенам, вносят дополнительный вклад в противовирусную активность препарата Рафамин . Экспериментально показана противовоспалительная активность данного компонента.

Технологически обработанные аффинно очищенные антитела к β1-домену МНС класса II, регулирующему восприимчивость к внеклеточным патогенам, обусловливают антибактериальную активность препарата Рафамин . Установлено стимулирующее действие на созревание дендритных клеток, отвечающих за презентацию антигенов инфекционных агентов клеткам иммунной системы. Препарат увеличивает экспрессию маркера созревания дендритных клеток (CD83), а также продукцию противовоспалительных (ИЛ-10) и провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-23) цитокинов.

Технологически обработанные аффинно очищенные антитела к CD4 увеличивают эффективность Т-клеточного иммунного ответа, заключающуюся в активации распознавания иммунной системой инфекционных агентов за счет влияния на ассоциированную с CD4 лимфоцитспецифическую киназу – молекулу, обеспечивающую передачу сигнала от рецептора.

Экспериментально выявлено, что препарат Рафамин , а также его отдельные компоненты, эффективны при вирусных инфекциях, вызываемых как РНК- (грипп А/H1N1, A/H3N2 и A/H3N8, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус), так и ДНК-содержащими вирусами (вирус герпеса человека 2 типа). Также установлена способность препарата оказывать антибактериальное действие при инфекциях, вызываемых Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Salmonella enteritidis.

На модели пневмонии, вызванной вирусом гриппа А/H1N1 и Staphylococcus aureus, продемонстрирована эффективность препарата в отношении смешанной вирусно-бактериальной инфекции.

При совместном применении с антибактериальными препаратами показана возможность усиления эффекта антибиотика в случае исходной резистентности бактерий к антибиотику.

В доклинических и клинических исследованиях установлено, что Рафамин и его компоненты снижают инфекционную нагрузку на организм, уменьшают выраженность симптомов инфекционного заболевания и сокращают его продолжительность, снижают риск развития осложнений (в том числе требующих назначения антибиотиков), увеличивают сопротивляемость организма инфекциям дыхательной системы, что может способствовать уменьшению риска развития острых инфекций дыхательных путей.

После приема внутрь абсорбция быстрая. C_max дазатиниба достигается через 0.5-3 ч. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза/сут. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба 96%.

Дазатиниб метаболизируется главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]- дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Средний общий терминальный T_1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6 ч.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений C_max и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.

Чувствительность современных физико-химических методов анализа (газожидкостная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия) не позволяет оценивать содержание действующих веществ препарата Рафамин в биологических жидкостях, органах и тканях, что делает технически невозможным изучение фармакокинетики.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

Противопоказано применение у детей до 18 лет.

С осторожностью применять при печеночной недостаточности, одновременно с антикоагулянтами и препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов; при удлинении интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, одновременно применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

В период лечения следует проводить полный клинический анализ крови еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.

Большинство случаев кровотечений на фоне применения дазатиниба были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб; тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автотранспортом и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В состав препарата входит лактозы моногидрат, в связи с чем его не рекомендуется назначать пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин; рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды.

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Случаев несовместимости с другими лекарственными средствами не выявлено.

При необходимости препарат можно сочетать с другими противовирусными, симптоматическими и антибактериальными средствами.

При передозировке возможны диспепсические явления, обусловленные входящими в состав препарата вспомогательными веществами.

Лечение: симптоматическое.