Дазатиниб и Редуксин

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Для снижения массы тела при следующих состояниях:

• алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и более;
• алиментарное ожирение с ИМТ 27 кг/м² и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Принимают внутрь. Начальная доза - 100 мг 1 раз/сут. Далее дозу корректируют в зависимости от показаний, схемы терапии, эффективности лечения, степени токсичности побочных эффектов.

Редуксин назначают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Рекомендуемая начальная доза - 10 мг/сут.

Капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи.

Если в течение 4 недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела менее 2 кг, то доза увеличивается до 15 мг/сут. Лечение препаратом Редуксин не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3 месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного показателя. Лечение не следует продолжать, если при дальнейшей терапии, после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения не должна превышать 1 год.

Лечение препаратом Редуксин должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дазатинибу.

• установленная повышенная чувствительность к сибутрамину или к другим компонентам препарата;
• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения питания - нервная анорексия или нервная булимия;
• психические заболевания;
• синдром Жиля де ля Туретта (генерализованные тики);
• одновременный прием ингибиторов МАО (например, фентермина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, этиламфетамина, эфедрина) или их применение в течение 2 недель до приема препарата Редуксин и 2 недель после окончания его приема других препаратов, действующих на ЦНС, ингибирующих обратный захват серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств;
• сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и в настоящее время): ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия); хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт.ст.);
• тиреотоксикоз;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• возраст старше 65 лет.

С осторожностью следует назначать препарат при следующих состояниях: аритмии в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия); глаукоме, кроме закрытоугольной глаукомы, холелитиазе, артериальной гипертензии (контролируемой и в анамнезе), неврологических нарушениях, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), эпилепсии, нарушении функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, моторных и вербальных тиках в анамнезе, склонности к кровотечению, нарушению свертываемости крови, приеме препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.

Наиболее часто (> 20%): задержка жидкости, диарея, головная боль, кожная сыпь, тошнота, кровоизлияние, усталость, одышка, миалгия, инфекционные осложнения, рвота, кашель, боль в животе, лихорадка, фебрильная нейтропения, обусловленная дазатинибом (5%).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пневмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговые кровоизлияния, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, учащенное сердцебиение; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда; редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот, одышка, кашель; часто - легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - нарушение, аппетита, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражение слизистой оболочки рта, колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, язвы верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит, холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечно-скелетная боль; часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность; нечасто - увеличение активности КФК в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Прочие: очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отек языка, отек губ, отек конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, гиперурикемия; нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли, гипоальбуминемия.

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают. Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер.

Побочные эффекты, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке: очень часто (>10%), часто (≥1%, но ≤10%).

Со стороны ЦНС: очень часто - сухость во рту, бессонница; часто - головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии, изменения вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД, вазодилатация.

Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженные повышения АД и ЧСС. Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель). Применение препарата Редуксин у пациентов с повышенным АД: см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания".

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита, запор; часто - тошнота, обострение геморроя. При склонности к запорам в первые дни необходим контроль эвакуаторной функции кишечника. При возникновении запора прием препарата прекращают и принимают слабительное.

Со стороны кожных покровов: часто - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха, судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

В ходе постмаркетинговых исследований были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отека Квинке) и анафилаксии).

Психические расстройства: психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний препарат необходимо отменить.

Со стороны нервной системы: судороги, кратковременные нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения ("пелена перед глазами").

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIТ, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0.6-0.8 нмоль/мл) ингибирует ее.

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, ИСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Редуксин - комбинированный препарат, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами.

Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5HT-серотониновых и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и снижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, мочевой кислоты.

Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; обладают низким сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые рецепторы (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2C), адренорецепторы (β₁, β₂, β₃, α₁, α₂), допаминовые (D₁, D₂), мускариновые, гистаминовые (H₁), бензодиазепиновые и глутаматные (NMDA) рецепторы.

Целлюлоза микрокристаллическая является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.

После приема внутрь абсорбция быстрая. C_max дазатиниба достигается через 0.5-3 ч. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза/сут. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба 96%.

Дазатиниб метаболизируется главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]- дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Средний общий терминальный T_1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6 ч.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8% соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений C_max и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28% соответственно.

Всасывание, распределение, метаболизм

После приема препарата внутрь сибутрамин быстро всасывается из ЖКТ, не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3А4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (М1) и дидесметилсибутрамин (М2)). После приема в разовой дозе 15 мг C_max в плазме крови М1 составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), М2 - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). C_max достигается через 1.2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (М1 и М2). Одновременный прием пищи понижает C_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC. Быстро распределяется в тканях.

Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (М1 и М2). C_ss активных метаболитов в плазме крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы.

Выведение

T_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, монодесметилсибутрамина - 14 ч, дидесметилсибутрамина - 16 ч. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.

Фармакокинетика у пожилых здоровых лиц (средний возраст 70 лет) аналогична таковой у молодых.

Почечная недостаточность не оказывает влияния на AUC активных метаболитов М1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после однократного приема сибутрамина AUC активных метаболитов М1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно большого количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат противопоказан в период беременности.

Женщины, находящиеся в репродуктивном возрасте, во время приема препарата Редуксин должны пользоваться контрацептивными средствами.

Противопоказано принимать Редуксин во время грудного вскармливания.

Противопоказан в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять при печеночной недостаточности, одновременно с антикоагулянтами и препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов; при удлинении интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, одновременно применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

В период лечения следует проводить полный клинический анализ крови еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.

Большинство случаев кровотечений на фоне применения дазатиниба были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб; тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автотранспортом и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Редуксин следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3 месяцев составило менее 5 кг.

Лечение препаратом Редуксин должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

Комплексная терапия ожирения включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности.

Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Редуксин изменить свой образ жизни и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого снижения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов, принимающих Редуксин , необходимо измерять АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое ≥10 уд./мин или систолического/диастолического давления ≥10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм рт.ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало уровень 145/90 мм рт.ст. лечение препаратом Редуксин должно быть отменено.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ (цизаприд), пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как, гипокалиемия и гипомагниемия (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").

Интервал между приемом ингибиторов МАО (в т.ч. фуразолидона, прокарбазина, селегилина) и препаратом Редуксин должен составлять не менее 2 недель.

Хотя не установлена связь между приемом препарата Редуксин и развитием первичной легочной гипертензии не установлена, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При пропуске дозы препарата Редуксин не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

Длительность приема препарата Редуксин не должна превышать 1 года.

При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости, и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Редуксин может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период применения препарата Редуксин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин; рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды.

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3А4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин и другие) повышают в плазме концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении препарата Редуксин с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

При одновременном приеме сибутрамина и этанола не было отмечено усиления отрицательного действия этанола. Однако употребление алкоголя абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Совместное применение сибутрамина с препаратами для снижения массы тела, действующими на ЦНС, или препаратами для лечения психических расстройств противопоказано.

Имеются крайне ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. В случае передозировки пациент должен обратиться к врачу.

Симптомы: наиболее часто - тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение.

Лечение: специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнять общие мероприятия: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также, при необходимости, осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Пациентам с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.