Даилла и Топиромакс

• пероральная контрацепция.

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет - парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет - парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

Как принимать препарат Даилла

Таблетки принимаются внутрь ежедневно, примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды по порядку, указанному на блистерной упаковке. Принимают по одной таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, в течение которого обычно наблюдается менструапьноподобное кровотечение. Оно обычно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.

Как начать прием препарат Даилла

• При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов (в предыдущем месяце) первую таблетку из первой упаковки следует принять в первый день менструального кровотечения.

• При переходе с другого комбинированного перорального контрацептива женщина должна начать прием препарата Даилла на следующий день после обычного перерыва в приеме или после приема последней таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестерон (мини-пили, инъекционные формы, имплантат) или прогестоген-высвобождающей внутриматочной системы женщина может в любой день перейти с мини-пили прогестогена, имплантата или прогестоген-высвобождающей внутриматочной системы - в день удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. При этом необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема.

После медицинского аборта в первом триместре беременности 1-я таблетка может быть принята по назначению врача в день прерывания беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных средствах контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре беременности женщине должно быть рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. С началом половой жизни должна быть исключена беременность, или женщине стоит дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, как только вспомнит об этом, следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом следует соблюдать 2 правила:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.
2. 7 дней непрерывного приема таблеток требуется для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Рекомендации по приему:

Неделя 1

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно.

Следующую таблетку принимают в обычное время.Дополнительно в течение следующих 7 дней должен быть использован барьерный метод контрацепции. Если половое сношение имело место в течение предыдущих 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно.

Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина правильно приняла таблетки в течение 7 дней, предшествующих пропуску первой таблетки, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. Если женщина пропустила более чем 1 таблетку, в течение следующих 7 дней необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Неделя 3

Риск снижения контрацептивной эффективности возрастает при приближении периода, применения таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то нет необходимости использовать дополнительные меры контрацепции при условии правильного приема таблеток на протяжении 7 дней до пропуска первой таблетки. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат без перерыва, как только закончится текущая упаковка. Вероятно, что у женщины не будет кровотечения "отмены" до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или кровотечение "отмены" в дни приема препарата из второй упаковки.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата может составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; в последующем начать прием таблеток из следующей упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем в первый нормальный свободный от приема препарата интервал у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Применение препарата при желудочно-кишечном расстройстве

В случае тяжелого желудочно-кишечного расстройства (рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата, поэтому необходимо использовать дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема активной таблетки возникла рвота, нужно как можно скорее принять дополнительную таблетку из другой упаковки.

Новую таблетку следует принять в течение 12 часов с момента обычного приема таблетки.

Если прошло более 12 часов, следует руководствоваться рекомендациями касательно пропуска таблеток.

Прием "пропущенных таблеток"

Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение "отмены"

Чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить прием, таблеток из новой упаковки препарата Даилла без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке. Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Даилла из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели обычного расписания следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения "отмены" не будет, а во время приема таблеток из второй упаковки будут отмечаться мажущие кровянистые выделения и прорывные маточные кровотечения (так же, как в случае отсрочки начала кровотечения "отмены").

• наличие тромбозов вен (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), в том числе в анамнезе;
• наличие тромбозов артерий (например, инфаркт миокарда) или предшествующих состояний (например, стенокардия и транзиторная ишемическая атака), в том числе в анамнезе;
• осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, неконтролируемая артериальная гипертензия;
• серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
• курение (в возрасте старше 35 лет);
• печеночная недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания, в том числе в анамнезе;
• наличие тяжелых или множественных факторов риска артериального тромбоза: сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; выраженная артериальная гипертензия; выраженная дислипопротеинемия;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, такая как резистентность к АПС (активированному протеину С), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• панкреатит, в том числе в анамнезе, если отмечалась выраженная гипертриглицеридемия;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб), в том числе в анамнезе;
• выраженная хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные заболевания половой системы (половых органов, молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации;
• гиперчувствительность к препарату или любому его компоненту;
• наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция. -

С осторожностью

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек, гипертриглицеридемия, заболевания печени; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея
(болезнь Сиденгама), хлоазма, послеродовый период.

Во время приема одновременного применения дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях:

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Контрацептивный эффект препарата Даилла основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Препарат Даилла - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, сходный с натуральным прогестероном.

Имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при применений комбинированных пероральных контрацептивов.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Дроспиренон

Абсорбция

При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема внутрь конечный период полувыведения составляет 31 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 3-5% активного вещества в сыворотке крови представлено в виде свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона сывороточными белками. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон экстенсивно метаболизируется после приема внутрь. Основные метаболиты, в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом и 4,5-дигидродроспиренон-З-сульфата, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Незначительное количество дроспиренона метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4. Invitroдроспиренон ингибирует. цитохромы Р450 3А4, Р450 1А1 Р450 2С9 и Р450 2С19.

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1.2:1.4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация.

Максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается к 8 дню приема и составляет приблизительно 70 нг/мл.

• При почечной недостаточности

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс, креатинина CLcr 30-80 мл/мин) является сопоставимой с равновесной концентрацией у женщин с нормальной функцией почек.

• При печеночной недостаточности

Дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Снижение клиренса дроспиренона при умеренной печеночной недостаточности не приводит к явному изменению концентрации калия в сыворотке крови. При диабете и сопутствующем лечении спиронолактоном (два предрасполагающих фактора развития гиперкалиемии) не выявлено повышения концентрации калия сыворотки крови выше верхней границы,нормы.

Этинилэстрадиол

Абсорбция .

Этинилэстадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная, концентрация 80-100 пг/мл достигается в течение 1-2. часов. После пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма в тонкой кишке и печени абсолютная биодоступность составляет 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% женщин.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, конечная фармакокинетическая фаза характеризуется периодом полувыведения около 24 часов. Этинилэстрадиол сильно, но неспецифично связывается с альбумином (около 98.5%) и вызывает повышение концентрации ГСПГ и КСГ в сыворотке. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием как свободных метаболитов, так и конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет 5 мл/мин/кг.

Элиминация

Этиниэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла приема препарата.

После приема внутрь топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема в дозах до 1.2 г средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер. Плазменный клиренс остается постоянным, при этом AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. C_ss в плазме достигается через 4-8 дней. После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляет 6.76 мкг/мл. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. В плазме, моче и кале человека идентифицировано 6 практически неактивных метаболитов. Выводится в основном почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин. После многократного приема в дозах по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут T_1/2 топирамата из плазмы в среднем составляет 21 ч.

Препарат Даилла противопоказан во время беременности. Если в ходе приема препарата Даилла пациентка забеременела, прием препарата следует немедленно прекратить.

Нельзя исключить нежелательные эффекты на течение беременности и развитие плода ввиду гормонального действия активных компонентов.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут снижать количество и изменять состав грудного молока. Небольшие количества гормональных контрацептивов или их метаболитов обнаруживаются в молоке во время гормональной контрацепции и могут оказывать воздействие на ребенка. Применение комбинированных пероральных контрацептивов возможно после полного прекращения грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не применять у детей в возрасте до 2 лет.

Меры предосторожности

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированного перорального контрацептива в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены комбинированного перорального контрацептива.

Нарушения системы кровообращения

Частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании комбинированного перорального контрацептива с низкой дозой эстрогенов (< 50 мкг этинилэстрадиола, такие как препарат Даилла ) составляет примерно от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин в год, что несколько выше, чем у женщин, не применяющих гормональные контрацептивы (от 5 до 10 случаев на 100 000 женщин), но ниже, чем у женщин во время беременности (60 случаев на 100 000 беременностей).

Дополнительный риск ВТЭ отмечается в течение первого года применения комбинированного перорального контрацептива. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

Также, выявлена, связь между применением комбинированного перорального контрацептива и увеличением риска тромбоэмболии артерий. Описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных, сосудов головного мозга и сетчатки, как артерий, так и вен, у принимавших пероральные гормональные контрацептивы. Причинно-следственная связь возникновения данных побочных эффектов с приемом комбинированных пероральных контрацептивов недоказана.

Симптомы венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии цереброваскулярного заболевания могут включать:

• Необычную одностороннюю боль и/или отек конечности;

• Внезапную сильную боль в груди, с или без иррадиации в левую руку;

• Внезапную одышку;

• Внезапный приступ кашля;

• Любую необычную, сильную, длительную головную боль; Внезапную частичную или полную потерю зрения; Диплопию;

• Нечленораздельную речь или афазию;

• Головокружение;

• Потерю сознания с или без судорожного припадка;

• Слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся в одной половине или в одной части тела;

• Двигательные нарушения;

• Синдром «острого живота».

Риск осложнений, связанных с ВТЭ при приеме комбинированного перорального кигграцептива, увеличивается:

• С возрастом;

• При наличии семейного анамнеза (венозной или артериальной тромбоэмболии у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте); если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста перед назначением комбинированного перорального контрацептива;

• После длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Дополнительно возможно назначение антитромботической терапии, если прием пероральных гормональных контрацептивов не был прекращен в рекомендуемые сроки;

• При ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м²);

Риск артериального тромбоза и тромбоэмболии при приеме комбинированного перорального контрацептива увеличивается:

• С возрастом;

• У курящих (женщинам старше 35 лет строго не рекомендуется курить, если они хотят применять комбинированные пероральные контрацептивы);

• При дислипопротеинемии;

• При артериальной гипертензии;

• При мигрени;

• При заболеваниях клапанов сердца;

• При фибрилляции предсердий.

Наличие, одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска развития заболеваний артерий или вен, соответственно, может быть противопоказанием.

Женщины, применяющие комбинированные пероральные контрацептивы, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза прием комбинированного перорального контрацептива необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во. время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки и использованию барьерных методов контрацепции.

Считается, что существует несколько повышенный относительный риск (ОР = 1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные пероральные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностированного в последние годы у женщин, принимавших или принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, рака молочной железы является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают причинно-следственной связи между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и раком молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных пероральных контрацептивов, или комбинацией обоих вариантов. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, были клинически менее выражены, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни у внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоли печени у женщины, принимающей комбинированные пероральные контрацептивы, нужно учитывать появление сильной боли в верхних отделах живота, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

Прогестероновый компонент в препарате Даилла является антагонистом альдостерона, обладающий свойством задерживать калий. В большинстве случаев не отмечается увеличения концентрации калия. Однако у некоторых пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью и одновременным назначением задерживающих калий лекарственных препаратов при приеме дроспиренона концентрация калия в сыворотке незначительно, но увеличивалась. Таким образом, рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и значениями концентрации калия до лечения на верхней границе нормы, а также при одновременном применении лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии нельзя исключить повышение риска развития, панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с артериальной гипертензией значения артериального давления постоянно повышены или не снижаются при приеме гипотензивных препаратов, прием комбинированных пероральных контрацептивов необходимо прекратить. При необходимости прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных/пероральных контрацептивов не доказана: желтуха, и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности в анамнезе; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротйческого отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение применения комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требуют прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные, пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (содержащие < 0.05мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться врачом, особенно в начале приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Также сообщалось об усилении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни-Крона, и язвенного колита при применении комбинированных пероральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лекарственный препарат Даилла содержит 48.53 мг лактозы в одной таблетке. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы/галактозы, находящиеся на безлактозной диете не должны принимать препарат.

Медицинское обследование/консультаиия.

Перед началом, применения гормональных контрацептивов, необходимо проконсультироваться с лечащим гинекологом и пройти соответствующее медицинское обследование. Дальнейшее наблюдение и частота медицинских осмотров проводятся в индивидуальном порядке, но не реже 1 раза в 6 месяцев. Препарат Даилла , как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуск таблеток, расстройств желудочно-кишечного тракта или при одновременном приеме других медицинских препаратов.

Контроль уменьшенного цикла

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего, приблизительно, три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности, включая диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение "отмены" может не развиваться во время перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указанным в инструкции правилам приема препарата, то наступление беременности маловероятно. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения
"отмены", до продолжения приема комбинированных пероральных контрацептивов должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Даилла не влияет на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

Взаимодействие между, пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к прорывному маточному кровотечению и/или снижению контрацептивной надежности. Описаны следующие виды взаимодействий:

Влияние на метаболизм в печени

Некоторые препараты вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; возможно такое же влияние окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина и растительного средства на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Сообщалось о возможном действии ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритонавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и их сочетаний на метаболизм в печени.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

Клинические наблюдения показывают, что одновременное применение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклины, снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить. к снижению концентрации этинилэстрадиола.

Женщины, принимающие любые из вышеупомянутых классов лекарственных препаратов, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату Даилла или перейти на любой другой метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими активные вещества, влияющие на микросомальные ферменты печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина или гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены. Если сопутствующее применение препарата начато в конце приема,упаковки препарата Даилла , следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме.

Основной метаболизм дроспиренона в плазме человека осуществляется без вовлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы, таким образом, не влияют на метаболизм дроспиренона.

Влияние препарата Даилла на другие лекарственные препараты .

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств.

Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других активных веществ маловероятно.

Другие взаимодействия

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации сывороточного калия у женщин, получающих пероральные контрацептивы одновременно с другими лекарственными средствами, увеличивающими концентрацию калия в сыворотке крови: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин), калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с комбинацией дроспиренон+этинилэстрадиол у женщин с умеренной артериальной гипертензией, не было выявлено достоверного различия между сывороточными концентрациями калия у женщин, получавших эналаприл и плацебо.

Лабораторные исследования

Прием гормональных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрацию транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и концентрации альдостерона плазмы крови.

При одновременном применении с топираматом фенитоин и карбамазепин снижают его концентрацию в плазме крови. Это связано с индукцией под влиянием фенитоина и карбамазепина ферментов, при участии которых осуществляется метаболизм топирамата. В отдельных случаях при применении топирамата наблюдалось повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении однократной дозы топирамата и дигоксина возможно уменьшение AUC дигоксина.

При одновременном применении перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс этинилэстрадиола значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена.

У пациентов, принимающих метформин, пиоглитазон, глибенкламид при одновременном применении или отмене топирамата возможны колебания уровня глюкозы в плазме. При данных комбинациях следует контролировать уровень глюкозы в плазме.

При одновременном применении топирамата с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках.