Даилла и Трайкор

• пероральная контрацепция.

Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия изолированная или смешанная (дислипидемия тип IIа, IIb, III, IV, V по классификации Фредриксона) у пациентов, для которых диета или другие немедикаментозные лечебные мероприятия (например, снижение массы тела или увеличение физической активности) неэффективны, особенно при наличии связанных с дислипидемией факторов риска, таких как артериальная гипертензия и курение.

Для лечения вторичной гиперлипопротеинемии препарат применяется в тех случаях, когда гиперлипопротеинемия сохраняется, несмотря на эффективное лечение основного заболевания (например, дислипидемия при сахарном диабете).

Как принимать препарат Даилла

Таблетки принимаются внутрь ежедневно, примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды по порядку, указанному на блистерной упаковке. Принимают по одной таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, в течение которого обычно наблюдается менструапьноподобное кровотечение. Оно обычно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.

Как начать прием препарат Даилла

• При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов (в предыдущем месяце) первую таблетку из первой упаковки следует принять в первый день менструального кровотечения.

• При переходе с другого комбинированного перорального контрацептива женщина должна начать прием препарата Даилла на следующий день после обычного перерыва в приеме или после приема последней таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестерон (мини-пили, инъекционные формы, имплантат) или прогестоген-высвобождающей внутриматочной системы женщина может в любой день перейти с мини-пили прогестогена, имплантата или прогестоген-высвобождающей внутриматочной системы - в день удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. При этом необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема.

После медицинского аборта в первом триместре беременности 1-я таблетка может быть принята по назначению врача в день прерывания беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных средствах контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре беременности женщине должно быть рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. С началом половой жизни должна быть исключена беременность, или женщине стоит дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, как только вспомнит об этом, следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом следует соблюдать 2 правила:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.
2. 7 дней непрерывного приема таблеток требуется для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Рекомендации по приему:

Неделя 1

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно.

Следующую таблетку принимают в обычное время.Дополнительно в течение следующих 7 дней должен быть использован барьерный метод контрацепции. Если половое сношение имело место в течение предыдущих 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно.

Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина правильно приняла таблетки в течение 7 дней, предшествующих пропуску первой таблетки, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. Если женщина пропустила более чем 1 таблетку, в течение следующих 7 дней необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Неделя 3

Риск снижения контрацептивной эффективности возрастает при приближении периода, применения таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то нет необходимости использовать дополнительные меры контрацепции при условии правильного приема таблеток на протяжении 7 дней до пропуска первой таблетки. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат без перерыва, как только закончится текущая упаковка. Вероятно, что у женщины не будет кровотечения "отмены" до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или кровотечение "отмены" в дни приема препарата из второй упаковки.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата может составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; в последующем начать прием таблеток из следующей упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем в первый нормальный свободный от приема препарата интервал у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Применение препарата при желудочно-кишечном расстройстве

В случае тяжелого желудочно-кишечного расстройства (рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата, поэтому необходимо использовать дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема активной таблетки возникла рвота, нужно как можно скорее принять дополнительную таблетку из другой упаковки.

Новую таблетку следует принять в течение 12 часов с момента обычного приема таблетки.

Если прошло более 12 часов, следует руководствоваться рекомендациями касательно пропуска таблеток.

Прием "пропущенных таблеток"

Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение "отмены"

Чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить прием, таблеток из новой упаковки препарата Даилла без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке. Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Даилла из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели обычного расписания следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения "отмены" не будет, а во время приема таблеток из второй упаковки будут отмечаться мажущие кровянистые выделения и прорывные маточные кровотечения (так же, как в случае отсрочки начала кровотечения "отмены").

Необходимо продолжать соблюдать гипохолестеринемическую диету, которой пациент придерживался до начала лечения препаратом Трайкор 145 мг.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Взрослые

По одной таблетке препарата Трайкор 145 мг 1 раз/сут.

Пациенты, принимающие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 160 мг (возможно применение препарата Трайкор в дозе 160 мг) в сутки, могут перейти на прием 1 таблетки препарата Трайкор 145 мг без дополнительной корректировки дозы.

Пожилые пациенты без нарушений функции почек

Рекомендуется принимать стандартную дозу для взрослых (1 таб/сут). Эффективность терапии следует оценивать по концентрации липидов (общего холестерина, ЛПНП, ТГ) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после нескольких месяцев терапии (как правило, после 3 месяцев) следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с недостаточным количеством накопленных данных по применению препарата Трайкор у пациентов с нарушениями функции печени, не представляется возможным дать рекомендации по применению препарата у данной категории больных.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с хронической почечной недостаточностью легкой степени (КК >60 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

• наличие тромбозов вен (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), в том числе в анамнезе;
• наличие тромбозов артерий (например, инфаркт миокарда) или предшествующих состояний (например, стенокардия и транзиторная ишемическая атака), в том числе в анамнезе;
• осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, неконтролируемая артериальная гипертензия;
• серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
• курение (в возрасте старше 35 лет);
• печеночная недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания, в том числе в анамнезе;
• наличие тяжелых или множественных факторов риска артериального тромбоза: сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; выраженная артериальная гипертензия; выраженная дислипопротеинемия;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, такая как резистентность к АПС (активированному протеину С), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• панкреатит, в том числе в анамнезе, если отмечалась выраженная гипертриглицеридемия;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб), в том числе в анамнезе;
• выраженная хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные заболевания половой системы (половых органов, молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации;
• гиперчувствительность к препарату или любому его компоненту;
• наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция. -

С осторожностью

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек, гипертриглицеридемия, заболевания печени; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея
(болезнь Сиденгама), хлоазма, послеродовый период.

• повышенная чувствительность к фенофибрату или другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени - класс С по шкале Чайлд-Пью (включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• тяжелое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин для данной дозировки препарата);
• заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• врожденная галактоземия, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
• врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит сахарозу);
• пациенты с аллергией к арахису, арахисовому маслу, соевому лецитину или родственным продуктам в анамнезе (в связи с риском развития реакции повышенной чувствительности);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии и/или рабдомиолиза, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем (см. раздел "Особые указания");
• применение при беременности;
• при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Во время приема одновременного применения дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях:

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований наблюдались следующие нежелательные эффекты, классифицируемые следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных):

Со стороны со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина и лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей)**.

Со стороны пищеварительной системы: часто - признаки и симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм); нечасто - панкреатит*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение концентрации сывороточных трансаминаз; нечасто - холелитиаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница); редко - алопеция, реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - поражения мышц (например, диффузная миалгия, миозит, спазм мышц и мышечная слабость).

Нарушения со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение уровня гомоцистеина в крови***; нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови.

* В рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании FIELD, проведенном у 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат, было выявлено статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита (0.8%, 40 из 4895 пациентов) по сравнению с 0.5% в группе плацебо (23 из 4900 пациентов); Р=0.031.

** Сообщалось о статистически значимом повышении частоты развития тромбоэмболии легочной артерии (0.7% (32 из 4900 пациентов) в группе, принимавшей плацебо, по сравнению с 1.1% (53 из 4895 пациентов) в группе пациентов, принимавших фенофибрат; Р=0.022) и о статистически незначимом повышении частоты развития тромбоза глубоких вен (при применении плацебо: 1.0% (48 из 4900 пациентов); при применении фенофибрата: 1.4% (67 из 4895 пациентов); P=0.074).

*** Среднее увеличение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, получавших фенофибрат, составило 6.5 мкмоль/л и имело обратимый эффект при прекращении лечения фенофибратом. Повышенный риск тромбоза глубоких вен может быть связан с увеличением уровня гомоцистеина. Однако, клиническая значимость вышеописанного явления не установлена.

В период постмаркетингового применения поступали спонтанные сообщения о ряде побочных эффектов. По имеющимся данным установить точную частоту этих эффектов невозможно, поэтому она классифицируется как "частота неизвестна".

Нарушения со стороны нервной системы: утомляемость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, осложнения холелитиаза (например, холецистит, холангит, желчная колика).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции (например, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Контрацептивный эффект препарата Даилла основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Препарат Даилла - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, сходный с натуральным прогестероном.

Имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при применений комбинированных пероральных контрацептивов.

Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией ТГ путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина С-III. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов A-I и А-II.

Фенофибрат является производным фиброевой кислоты, способность которой изменять содержание липидов в организме человека опосредована активацией РАПП-альфа.

Описанные выше эффекты фенофибрата на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится апопротеин В (апоВ), и увеличению концентрации фракции ЛПВП, к числу которых относятся апопротеин А-I (апоА-I) и апопротеин A-II (апоА-II).

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ИБС.

В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25% и ТГ на 40-55% и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10-30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых концентрация ЛПНП-холестерина снижается на 20-35%, применение фенофибрата приводило к снижению соотношений: общий холестерин/ЛПВП- холестерин, ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин и АпоВ/АпоА-I, являющихся маркерами атерогенного риска.

Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и ТГ, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2 типа.

Во время лечения фенофибратом могут значительно уменьшиться и даже полностью исчезнуть внесосудистые отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы).

У пациентов с повышенной концентрацией фибриногена, получавших лечение фенофибратом, отмечено значительное снижение данного показателя, также как и у пациентов с повышенной концентрацией липопротеидов. Другие маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок, также уменьшаются при лечении фенофибратом.

Для пациентов с дислипидемией и гиперурикемией дополнительное преимущество заключается в урикозурическом эффекте фенофибрата, приводящем к снижению концентрации мочевой кислоты приблизительно на 25%.

В ходе клинического исследования и в экспериментальных исследованиях на животных было показано, что фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом, арахидоновой кислотой и эпинефрином.

Влияние фенофибрата на прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа было показано в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

В исследовании ACCORD (ветвь "ACCORD-еуе") в подгруппе, включавшей 1593 пациента с сахарным диабетом 2 типа, прогрессирование диабетической ретинопатии на 3 и более пунктов по международной шкале (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Severity Scale - ETDRS) было выявлено у 6.5% пациентов, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию, включавшую симвастатин и фенофибрат, в сравнении с 10.2% пациентов, получавших симвастатин и плацебо (ОШ 0.60; 95% ДИ, 0.42-0.87; Р=0.006).

Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3.6% по сравнению с 5.2%, Р=0.0003) в исследовании FIELD.

Дроспиренон

Абсорбция

При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема внутрь конечный период полувыведения составляет 31 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 3-5% активного вещества в сыворотке крови представлено в виде свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона сывороточными белками. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон экстенсивно метаболизируется после приема внутрь. Основные метаболиты, в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом и 4,5-дигидродроспиренон-З-сульфата, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Незначительное количество дроспиренона метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4. Invitroдроспиренон ингибирует. цитохромы Р450 3А4, Р450 1А1 Р450 2С9 и Р450 2С19.

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1.2:1.4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация.

Максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается к 8 дню приема и составляет приблизительно 70 нг/мл.

• При почечной недостаточности

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс, креатинина CLcr 30-80 мл/мин) является сопоставимой с равновесной концентрацией у женщин с нормальной функцией почек.

• При печеночной недостаточности

Дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Снижение клиренса дроспиренона при умеренной печеночной недостаточности не приводит к явному изменению концентрации калия в сыворотке крови. При диабете и сопутствующем лечении спиронолактоном (два предрасполагающих фактора развития гиперкалиемии) не выявлено повышения концентрации калия сыворотки крови выше верхней границы,нормы.

Этинилэстрадиол

Абсорбция .

Этинилэстадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная, концентрация 80-100 пг/мл достигается в течение 1-2. часов. После пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма в тонкой кишке и печени абсолютная биодоступность составляет 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% женщин.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, конечная фармакокинетическая фаза характеризуется периодом полувыведения около 24 часов. Этинилэстрадиол сильно, но неспецифично связывается с альбумином (около 98.5%) и вызывает повышение концентрации ГСПГ и КСГ в сыворотке. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием как свободных метаболитов, так и конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет 5 мл/мин/кг.

Элиминация

Этиниэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла приема препарата.

Трайкор 145 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат 145 мг микронизированного фенофибрата в виде наночастиц.

Исходный фенофибрат в плазме не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота.

Всасывание

C_max в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрация препарата в плазме остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. В отличие от предыдущих лекарственных форм фенофибрата, C_max в плазме крови и общее действие фенофибрата в виде наночастиц не зависят от времени приема пищи. Поэтому Трайкор 145 мг можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Распределение

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы (>99%).

Период полувыведения

T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 ч.

Метаболизм и выведение

После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме.

Выводится, главным образом, почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 сут фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении.

При гемодиализе не выводится.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети. Эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют. Поэтому применение препарата Трайкор противопоказано у детей до 18 лет (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Воздействие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Риск побочных реакций на препарат Трайкор может быть выше у пациентов с нарушением функции почек, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени выводится почками. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, дозирование препарата Трайкор следует проводить с учетом функции почек (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания"). Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор .

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном использовании.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) клиренс и V_d при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2.1 л/ч и 95 л в сравнении с 1.1 л/ч и 30 л соответственно). У пациентов с умеренным нарушением функции почек требуется коррекция дозы. Если более низкая дозировка отсутствует, то фенофибрат не рекомендован к применению.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК<30 мл/мин) применение фенофибрата противопоказано (см. "Противопоказания").

Препарат Даилла противопоказан во время беременности. Если в ходе приема препарата Даилла пациентка забеременела, прием препарата следует немедленно прекратить.

Нельзя исключить нежелательные эффекты на течение беременности и развитие плода ввиду гормонального действия активных компонентов.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут снижать количество и изменять состав грудного молока. Небольшие количества гормональных контрацептивов или их метаболитов обнаруживаются в молоке во время гормональной контрацепции и могут оказывать воздействие на ребенка. Применение комбинированных пероральных контрацептивов возможно после полного прекращения грудного вскармливания.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении фенофибрата беременными.

В экспериментальных исследованиях на животных тератогенный эффект фенофибрата не наблюдался.

Эмбриотоксичность отмечалась при назначении в ходе доклинических испытаний доз, токсичных для материнского организма. При приеме препарата в высоких дозах отмечались пролонгация периода беременности и осложнения при родах.

Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применять препарат во время беременности можно только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску.

Период грудного вскармливания

Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей.

Не следует применять препарат в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности не выявлено эффектов при использовании фенофибрата на фертильность животных. Однако наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты. Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у мужчин или женщин отсутствуют.

Противопокан в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Пациентам пожилого возраста без нарушений функции почек рекомендуется назначать стандартную дозу для взрослых (по 1 таб. Трайкора 145 мг 1 раз/сут).

Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата Трайкор ^.

Меры предосторожности

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированного перорального контрацептива в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены комбинированного перорального контрацептива.

Нарушения системы кровообращения

Частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании комбинированного перорального контрацептива с низкой дозой эстрогенов (< 50 мкг этинилэстрадиола, такие как препарат Даилла ) составляет примерно от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин в год, что несколько выше, чем у женщин, не применяющих гормональные контрацептивы (от 5 до 10 случаев на 100 000 женщин), но ниже, чем у женщин во время беременности (60 случаев на 100 000 беременностей).

Дополнительный риск ВТЭ отмечается в течение первого года применения комбинированного перорального контрацептива. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

Также, выявлена, связь между применением комбинированного перорального контрацептива и увеличением риска тромбоэмболии артерий. Описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных, сосудов головного мозга и сетчатки, как артерий, так и вен, у принимавших пероральные гормональные контрацептивы. Причинно-следственная связь возникновения данных побочных эффектов с приемом комбинированных пероральных контрацептивов недоказана.

Симптомы венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии цереброваскулярного заболевания могут включать:

• Необычную одностороннюю боль и/или отек конечности;

• Внезапную сильную боль в груди, с или без иррадиации в левую руку;

• Внезапную одышку;

• Внезапный приступ кашля;

• Любую необычную, сильную, длительную головную боль; Внезапную частичную или полную потерю зрения; Диплопию;

• Нечленораздельную речь или афазию;

• Головокружение;

• Потерю сознания с или без судорожного припадка;

• Слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся в одной половине или в одной части тела;

• Двигательные нарушения;

• Синдром «острого живота».

Риск осложнений, связанных с ВТЭ при приеме комбинированного перорального кигграцептива, увеличивается:

• С возрастом;

• При наличии семейного анамнеза (венозной или артериальной тромбоэмболии у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте); если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста перед назначением комбинированного перорального контрацептива;

• После длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Дополнительно возможно назначение антитромботической терапии, если прием пероральных гормональных контрацептивов не был прекращен в рекомендуемые сроки;

• При ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м²);

Риск артериального тромбоза и тромбоэмболии при приеме комбинированного перорального контрацептива увеличивается:

• С возрастом;

• У курящих (женщинам старше 35 лет строго не рекомендуется курить, если они хотят применять комбинированные пероральные контрацептивы);

• При дислипопротеинемии;

• При артериальной гипертензии;

• При мигрени;

• При заболеваниях клапанов сердца;

• При фибрилляции предсердий.

Наличие, одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска развития заболеваний артерий или вен, соответственно, может быть противопоказанием.

Женщины, применяющие комбинированные пероральные контрацептивы, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза прием комбинированного перорального контрацептива необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во. время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки и использованию барьерных методов контрацепции.

Считается, что существует несколько повышенный относительный риск (ОР = 1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные пероральные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностированного в последние годы у женщин, принимавших или принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, рака молочной железы является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают причинно-следственной связи между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и раком молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных пероральных контрацептивов, или комбинацией обоих вариантов. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, были клинически менее выражены, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни у внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоли печени у женщины, принимающей комбинированные пероральные контрацептивы, нужно учитывать появление сильной боли в верхних отделах живота, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

Прогестероновый компонент в препарате Даилла является антагонистом альдостерона, обладающий свойством задерживать калий. В большинстве случаев не отмечается увеличения концентрации калия. Однако у некоторых пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью и одновременным назначением задерживающих калий лекарственных препаратов при приеме дроспиренона концентрация калия в сыворотке незначительно, но увеличивалась. Таким образом, рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и значениями концентрации калия до лечения на верхней границе нормы, а также при одновременном применении лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии нельзя исключить повышение риска развития, панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с артериальной гипертензией значения артериального давления постоянно повышены или не снижаются при приеме гипотензивных препаратов, прием комбинированных пероральных контрацептивов необходимо прекратить. При необходимости прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных/пероральных контрацептивов не доказана: желтуха, и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности в анамнезе; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротйческого отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение применения комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требуют прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные, пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (содержащие < 0.05мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться врачом, особенно в начале приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Также сообщалось об усилении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни-Крона, и язвенного колита при применении комбинированных пероральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лекарственный препарат Даилла содержит 48.53 мг лактозы в одной таблетке. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы/галактозы, находящиеся на безлактозной диете не должны принимать препарат.

Медицинское обследование/консультаиия.

Перед началом, применения гормональных контрацептивов, необходимо проконсультироваться с лечащим гинекологом и пройти соответствующее медицинское обследование. Дальнейшее наблюдение и частота медицинских осмотров проводятся в индивидуальном порядке, но не реже 1 раза в 6 месяцев. Препарат Даилла , как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуск таблеток, расстройств желудочно-кишечного тракта или при одновременном приеме других медицинских препаратов.

Контроль уменьшенного цикла

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего, приблизительно, три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности, включая диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение "отмены" может не развиваться во время перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указанным в инструкции правилам приема препарата, то наступление беременности маловероятно. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения
"отмены", до продолжения приема комбинированных пероральных контрацептивов должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Даилла не влияет на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

Перед тем как приступить к лечению препаратом Трайкор 145 мг, следует провести соответствующее лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при таких заболеваниях, как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивные заболевания печени, последствия медикаментозной терапии, алкоголизм.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение уровня липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ACCORD было проведено с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат в дополнение к терапии симвастатином. В группе комбинации фенофибрата с симвастатином было продемонстрированно статистически незначимое уменьшение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых на 8% по сравнению с монотерапией симвастатином (отношение рисков 0.92, 95% ДИ 0.79-1.08, Р=0.32; абсолютное снижение риска: 0.74%). Анализ подгруппы пациентов с дислипидемией ТГ ≥2.3 ммоль/л и уровень холестерина ЛПВП <0.88 ммоль/л), продемонстрировал статистически значимое снижение относительного риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий на 31% в группе комбинации фенофибрата с симвастатином по сравнению с группой монотерапии симвастатином (отношение рисков 0.69, 95% ДИ 0.49-0.97, P=0.03; абсолютное снижение риска: 4.95%). Другой анализ подгруппы выявил статистически значимое различие между полами (Р=0.01), указывающее на возможную пользу комбинированной терапии у мужчин (Р=0.037), но потенциально более высокий риск у женщин (Р = 0.069) по сравнению к монотерапии симвастатином.

5-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование FIELD было проведено с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших фенофибрат. Фенофибрат продемонстрировал статистически незначимое 11% снижение первичного исхода заболеваний сердечно-сосудистой системы (отношение рисков 0.89, 95% ДИ 0.75-1.05, Р=0.16) и статистически значимое 11% снижение вторичного исхода общих заболеваний сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0.89% (0.80-0.99), Р=0.04). Наблюдалось недостоверное увеличение общей смертности на 11% (отношение рисков 1.11, 95% ДИ 0.95-1.29, .Р=0.18) и недостоверное увеличение смертности от ИБС на 19% (отношение рисков 1.19, 95% ДИ 0.90-1.57, Р=0.22) при применении фенофибрата в сравнении с плацебо.

Функция печени

При приеме препарата Трайкор и других препаратов, снижающих концентрации липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, ACT) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и, в случае повышения активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат Трайкор .

Панкреатит

Были описаны случаи развития панкреатита в период лечения препаратом Трайкор . Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы

При приеме препарата Трайкор и других лекарственных средств, снижающих концентрации липидов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без нарушений функции почек, включая очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе.

Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН). В этих случаях лечение препаратом Трайкор 145 мг необходимо прекратить.

Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем. Таким пациентам следует назначать препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск развития рабдомиолиза.

При приеме препарата Трайкор 145 мг одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна, особенно если пациент до начала лечения имел заболевание мышц. В связи с этим, совместное назначение препарата Трайкор 145 мг и статина допустимо только при наличии у пациента тяжелой смешанной дислипидемии и высокого сердечнососудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.

Почечная функция

В случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения

После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение количества лейкоцитов. Однако при длительном применении препарата значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. На протяжении первых двенадцати месяцев с момента начала терапии препаратом Трайкор рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность немедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собою угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение фенофибрата.

Гиперчувствительность замедленного типа. В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение периода времени, продолжительность которого составляла от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями, таким как сыпь или эксфолиативный дерматит, и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почечной, печеночной или дыхательной систем. При возникновении подозрения на серьезные нежелательные реакции на лекарственный препарат со стороны кожи необходимо прекратить применение фенофибрата и проводить специфическое лечение.

Тромбоэмболические осложнения

В ходе проведения исследования FIELD в группе пациентов, получавших фенофибрат, наблюдалась сравнительно более высокая частота возникновения легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, нежели в группе пациентов, получавших плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD, 4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4985 пациентов - в группу фенофибрата. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 48 случаев (1.0%) возникновения тромбоза глубоких вен, а в группе пациентов, получавших фенофибрат, зарегистрировано 67 подобных случаев (1.4%); P=0,074. В группе пациентов, получавших плацебо, было зарегистрировано 32 случая (0.7%) возникновения легочной эмболии; в группе пациентов, получавших фенофибрат - 53 случая (1.0%); Р=0.022.

Парадоксальное снижение содержания холестерина ЛПВП

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения содержания холестерина ЛПВП (менее 2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение содержания холестерина ЛПВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина А-l. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание холестерина ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания холестерина ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания холестерина ЛПВП в течение нескольких первых месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания холестерина ЛПВП следует отменить препарат и продолжить контроль содержания ЛПВП до его возвращения к исходным значениям. Повторно назначать фибраты таким пациентам не следует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Трайкор 145 мг не влияет или влияет в минимальной степени на способность к вождению транспортного средства и управлению механизмами (риск развития головокружения).

Взаимодействие между, пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к прорывному маточному кровотечению и/или снижению контрацептивной надежности. Описаны следующие виды взаимодействий:

Влияние на метаболизм в печени

Некоторые препараты вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; возможно такое же влияние окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина и растительного средства на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Сообщалось о возможном действии ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритонавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и их сочетаний на метаболизм в печени.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

Клинические наблюдения показывают, что одновременное применение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклины, снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить. к снижению концентрации этинилэстрадиола.

Женщины, принимающие любые из вышеупомянутых классов лекарственных препаратов, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату Даилла или перейти на любой другой метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими активные вещества, влияющие на микросомальные ферменты печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина или гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены. Если сопутствующее применение препарата начато в конце приема,упаковки препарата Даилла , следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме.

Основной метаболизм дроспиренона в плазме человека осуществляется без вовлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы, таким образом, не влияют на метаболизм дроспиренона.

Влияние препарата Даилла на другие лекарственные препараты .

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств.

Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других активных веществ маловероятно.

Другие взаимодействия

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации сывороточного калия у женщин, получающих пероральные контрацептивы одновременно с другими лекарственными средствами, увеличивающими концентрацию калия в сыворотке крови: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин), калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с комбинацией дроспиренон+этинилэстрадиол у женщин с умеренной артериальной гипертензией, не было выявлено достоверного различия между сывороточными концентрациями калия у женщин, получавших эналаприл и плацебо.

Лабораторные исследования

Прием гормональных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрацию транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и концентрации альдостерона плазмы крови.

Пероральные антикоагулянты

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов (варфарина) приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем уровня MHO.

Циклоспорин

Описано несколько тяжелых случаев обратимого снижения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином. Поэтому необходимо контролировать состояние почечной функции у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных показателей.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и другие фибраты

При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышечные волокна. Такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсического влияния на мышечную ткань (см. раздел "Особые указания").

Правастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата) и правастатина (40 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней у 23 здоровых добровольцев сопровождалось увеличением средней C_max правастатина на 36% (диапазон изменений: от снижения на 69% до увеличения на 321%) и увеличением средней величины AUC правастатина на 28% (диапазон изменений: от снижения на 54% до увеличения на 128%). При одновременном применении правастатина с фенофибратом также наблюдалось увеличение средней C_max основного метаболита правастатина (3-альфа-гидрокси-изо-правастатина) на 55% (диапазон изменений: от снижения на 32% до увеличения на 314%) и увеличение средней величины AUC основного метаболита правастатина на 39% (диапазон изменений: от снижения на 24% до увеличения на 261%).

Симвастатин

В клиническом исследовании фенофибрат применялся в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата 1 раз/сут в течение 10 дней. На 10-й день к фенофибрату был добавлен симвастатин в дозе 40 мг. Средняя величина AUC симвастатиновой кислоты, основного активного метаболита, на фоне приема фенофибрата снижалась на 42% (диапазон изменений: от снижения на 77% до увеличения на 50%). Фенофибрат не влиял (0%) на среднюю величину C_max симвастатиновой кислоты (диапазон изменений: от снижения на 67% до увеличения на 92%). C_min фенофиброевой кислоты увеличилась на 14% (диапазон изменений: от снижения на 7% до увеличения на 48%) после применения симвастатина, что свидетельствует об отсутствии влияния симвастатина в дозе 40 мг на концентрацию фенофиброевой кислоты в плазме крови.

Аторвастатин

Одновременное применение фенофибрата (в дозе эквивалентной 145 мг фенофибрата) и аторвастатина (20 мг) 1 раз/сут в течение 10 дней у 22 здоровых добровольцев мужского пола сопровождалось снижением на 14% средней величины AUC аторвастатина (диапазон изменений: от снижения на 67% до увеличения на 44%). Среднее значение C_max аторвастатина не изменялось (0%) (диапазон изменений: от снижения на 60% до увеличения на 136%). При совместном многократном приеме фенофибрата и аторвастатина не выявлены значимые фармакокинетические изменения средней величины AUC (снижение на 2.3%; диапазон изменений: от снижения на 39% до увеличения на 40%) или средней величины C_max (снижение на 3.8%; диапазон изменений: от снижения на 29% до увеличения на 42%) фенофиброевой кислоты.

Розувастатин

Одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза/сут) и розувастатина (10 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Эзетимиб

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетимиба увеличивалась примерно в 1.5 раза. Данное повышение расценивается как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при одновременном применении с эзетимибом была изучена в клиническом исследовании. Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами (клофибрат,безафибрат, гемфиброзил) изучено не было (см. инструкцию по применению препарата эзетимиб).

Секвестранты желчных кислот

Абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Эстрогены

Эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны)

При одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации холестерина ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации холестерина ЛПВП, и в случае выраженного снижения концентрации холестерина ЛПВП препараты отменить.

Изоферменты цитохрома Р450

Исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2). В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат совместно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Имеются только единичные сообщения о передозировке. В большинстве случаев о симптомах передозировки не сообщалось.

Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить проведение симптоматической и, при необходимости, поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.