Даилла и Занидип-Рекордати

• пероральная контрацепция.

• артериальная гипертензия I-II степени у взрослых пациентов.

Как принимать препарат Даилла

Таблетки принимаются внутрь ежедневно, примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды по порядку, указанному на блистерной упаковке. Принимают по одной таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, в течение которого обычно наблюдается менструапьноподобное кровотечение. Оно обычно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.

Как начать прием препарат Даилла

• При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов (в предыдущем месяце) первую таблетку из первой упаковки следует принять в первый день менструального кровотечения.

• При переходе с другого комбинированного перорального контрацептива женщина должна начать прием препарата Даилла на следующий день после обычного перерыва в приеме или после приема последней таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестерон (мини-пили, инъекционные формы, имплантат) или прогестоген-высвобождающей внутриматочной системы женщина может в любой день перейти с мини-пили прогестогена, имплантата или прогестоген-высвобождающей внутриматочной системы - в день удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. При этом необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема.

После медицинского аборта в первом триместре беременности 1-я таблетка может быть принята по назначению врача в день прерывания беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных средствах контрацепции.

После родов или аборта во втором триместре беременности женщине должно быть рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. С началом половой жизни должна быть исключена беременность, или женщине стоит дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, как только вспомнит об этом, следующая таблетка принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом следует соблюдать 2 правила:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.
2. 7 дней непрерывного приема таблеток требуется для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Рекомендации по приему:

Неделя 1

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно.

Следующую таблетку принимают в обычное время.Дополнительно в течение следующих 7 дней должен быть использован барьерный метод контрацепции. Если половое сношение имело место в течение предыдущих 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно.

Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина правильно приняла таблетки в течение 7 дней, предшествующих пропуску первой таблетки, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. Если женщина пропустила более чем 1 таблетку, в течение следующих 7 дней необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Неделя 3

Риск снижения контрацептивной эффективности возрастает при приближении периода, применения таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то нет необходимости использовать дополнительные меры контрацепции при условии правильного приема таблеток на протяжении 7 дней до пропуска первой таблетки. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат без перерыва, как только закончится текущая упаковка. Вероятно, что у женщины не будет кровотечения "отмены" до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или кровотечение "отмены" в дни приема препарата из второй упаковки.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата может составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; в последующем начать прием таблеток из следующей упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем в первый нормальный свободный от приема препарата интервал у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Применение препарата при желудочно-кишечном расстройстве

В случае тяжелого желудочно-кишечного расстройства (рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата, поэтому необходимо использовать дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема активной таблетки возникла рвота, нужно как можно скорее принять дополнительную таблетку из другой упаковки.

Новую таблетку следует принять в течение 12 часов с момента обычного приема таблетки.

Если прошло более 12 часов, следует руководствоваться рекомендациями касательно пропуска таблеток.

Прием "пропущенных таблеток"

Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение "отмены"

Чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить прием, таблеток из новой упаковки препарата Даилла без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке. Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Даилла из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели обычного расписания следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения "отмены" не будет, а во время приема таблеток из второй упаковки будут отмечаться мажущие кровянистые выделения и прорывные маточные кровотечения (так же, как в случае отсрочки начала кровотечения "отмены").

Занидип -Рекордати назначают внутрь 10 мг 1 раз/сут, как минимум, за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от антигипертензивной эффективности.

Увеличение дозы должно быть постепенным, поскольку до проявления максимального антигипертензивного эффекта может пройти около 2 недель.

Занидип -Рекордати можно назначать в дополнение к бета-адреноблокаторам (атенолол), диуретикам (гидрохлоротиазид) или ингибиторам АПФ (каптоприл или эналаприл) в случае недостаточного эффекта от их применения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекции суточной дозы не требуется, начинать лечение у пожилых пациентов необходимо с осторожностью.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата Занидип -Рекордати у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: следует проявлять особую осторожность при начале лечения пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые схемы дозирования переносятся хорошо в этих подгруппах, к дозе до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы. Занидип -Рекордати противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания").

• наличие тромбозов вен (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), в том числе в анамнезе;
• наличие тромбозов артерий (например, инфаркт миокарда) или предшествующих состояний (например, стенокардия и транзиторная ишемическая атака), в том числе в анамнезе;
• осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, неконтролируемая артериальная гипертензия;
• серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
• курение (в возрасте старше 35 лет);
• печеночная недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания, в том числе в анамнезе;
• наличие тяжелых или множественных факторов риска артериального тромбоза: сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; выраженная артериальная гипертензия; выраженная дислипопротеинемия;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, такая как резистентность к АПС (активированному протеину С), недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• панкреатит, в том числе в анамнезе, если отмечалась выраженная гипертриглицеридемия;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб), в том числе в анамнезе;
• выраженная хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные заболевания половой системы (половых органов, молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации;
• гиперчувствительность к препарату или любому его компоненту;
• наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция. -

С осторожностью

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек, гипертриглицеридемия, заболевания печени; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея
(болезнь Сиденгама), хлоазма, послеродовый период.

• повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным дигидропиридинового ряда или любому из вспомогательных веществ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ;
• совместный прием со следующими препаратами:
  • мощные ингибиторы CYP3A4,
  • циклоспорин;
• совместный прием с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не пользующиеся надежными средствами контрацепции;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ИБС;
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• перитонеальный диализ;
• одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• хроническая сердечная недостаточность;
• пожилой возраст.

Во время приема одновременного применения дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях:

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина - 1200 пациентов, группа плацебо - 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нежелательные явления

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены по классам систем органов MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

¹ Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте.

Описание нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0.9% при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0.83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т.ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не влияет на концентрацию глюкозы и липидов плазмы крови.

Контрацептивный эффект препарата Даилла основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Препарат Даилла - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, сходный с натуральным прогестероном.

Имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при применений комбинированных пероральных контрацептивов.

Лерканидипин - высокоселективный блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина. Блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Антигипертензивный эффект лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что снижает общее периферическое сопротивление.

Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом мембранного распределения. Благодаря высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки лерканидипин лишен отрицательных инотропных эффектов.

Расширение сосудов, вызванное приемом препарата Занидип -Рекордати, происходит постепенно, поэтому острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко. Антигипертензивная активность лерканидипина, как и других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, обусловлена его (S)-энантиомером. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, с участием пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (в т.ч. у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин, как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД - 114.5 ± 3.7 мм рт.ст.), АД нормализовалось у 56% при приеме по 10 мг препарата Занидип -Рекордати 1 раз/сут и у 40% при приеме препарата по 20 мг. А у пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое АД эффективно снизилось с исходных значений 172.6 ± 5.6 мм рт.ст. до 140.2 ± 8.7 мм рт.ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Дроспиренон

Абсорбция

При приеме внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная 38 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема внутрь конечный период полувыведения составляет 31 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 3-5% активного вещества в сыворотке крови представлено в виде свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона сывороточными белками. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон экстенсивно метаболизируется после приема внутрь. Основные метаболиты, в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом и 4,5-дигидродроспиренон-З-сульфата, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Незначительное количество дроспиренона метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4. Invitroдроспиренон ингибирует. цитохромы Р450 3А4, Р450 1А1 Р450 2С9 и Р450 2С19.

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 1.2:1.4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация.

Максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается к 8 дню приема и составляет приблизительно 70 нг/мл.

• При почечной недостаточности

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс, креатинина CLcr 30-80 мл/мин) является сопоставимой с равновесной концентрацией у женщин с нормальной функцией почек.

• При печеночной недостаточности

Дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Снижение клиренса дроспиренона при умеренной печеночной недостаточности не приводит к явному изменению концентрации калия в сыворотке крови. При диабете и сопутствующем лечении спиронолактоном (два предрасполагающих фактора развития гиперкалиемии) не выявлено повышения концентрации калия сыворотки крови выше верхней границы,нормы.

Этинилэстрадиол

Абсорбция .

Этинилэстадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная, концентрация 80-100 пг/мл достигается в течение 1-2. часов. После пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма в тонкой кишке и печени абсолютная биодоступность составляет 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% женщин.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, конечная фармакокинетическая фаза характеризуется периодом полувыведения около 24 часов. Этинилэстрадиол сильно, но неспецифично связывается с альбумином (около 98.5%) и вызывает повышение концентрации ГСПГ и КСГ в сыворотке. Кажущийся объем распределения составляет приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием как свободных метаболитов, так и конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами.

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет 5 мл/мин/кг.

Элиминация

Этиниэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла приема препарата.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 ± 2.09 нг/мл и 7.66 ± 5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое Т_max, одинаковый Т_1/2; значения С_max и AUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим препарат Занидип -Рекордати следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, сводная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг. Более того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирования биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение Т_1/2 составляет 8-10 ч. Длительность терапевтического действия (24 ч) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина повышается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Препарат Даилла противопоказан во время беременности. Если в ходе приема препарата Даилла пациентка забеременела, прием препарата следует немедленно прекратить.

Нельзя исключить нежелательные эффекты на течение беременности и развитие плода ввиду гормонального действия активных компонентов.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут снижать количество и изменять состав грудного молока. Небольшие количества гормональных контрацептивов или их метаболитов обнаруживаются в молоке во время гормональной контрацепции и могут оказывать воздействие на ребенка. Применение комбинированных пероральных контрацептивов возможно после полного прекращения грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других дигидропиридиновых производных. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией.

Грудное вскармливание

Поскольку нет данных об экскреции лерканидипина и его метаболитов в материнское молоко, риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов медленных кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов медленных кальциевых каналов.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Меры предосторожности

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированного перорального контрацептива в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены комбинированного перорального контрацептива.

Нарушения системы кровообращения

Частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании комбинированного перорального контрацептива с низкой дозой эстрогенов (< 50 мкг этинилэстрадиола, такие как препарат Даилла ) составляет примерно от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин в год, что несколько выше, чем у женщин, не применяющих гормональные контрацептивы (от 5 до 10 случаев на 100 000 женщин), но ниже, чем у женщин во время беременности (60 случаев на 100 000 беременностей).

Дополнительный риск ВТЭ отмечается в течение первого года применения комбинированного перорального контрацептива. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

Также, выявлена, связь между применением комбинированного перорального контрацептива и увеличением риска тромбоэмболии артерий. Описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных, сосудов головного мозга и сетчатки, как артерий, так и вен, у принимавших пероральные гормональные контрацептивы. Причинно-следственная связь возникновения данных побочных эффектов с приемом комбинированных пероральных контрацептивов недоказана.

Симптомы венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии цереброваскулярного заболевания могут включать:

• Необычную одностороннюю боль и/или отек конечности;

• Внезапную сильную боль в груди, с или без иррадиации в левую руку;

• Внезапную одышку;

• Внезапный приступ кашля;

• Любую необычную, сильную, длительную головную боль; Внезапную частичную или полную потерю зрения; Диплопию;

• Нечленораздельную речь или афазию;

• Головокружение;

• Потерю сознания с или без судорожного припадка;

• Слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся в одной половине или в одной части тела;

• Двигательные нарушения;

• Синдром «острого живота».

Риск осложнений, связанных с ВТЭ при приеме комбинированного перорального кигграцептива, увеличивается:

• С возрастом;

• При наличии семейного анамнеза (венозной или артериальной тромбоэмболии у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте); если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста перед назначением комбинированного перорального контрацептива;

• После длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Дополнительно возможно назначение антитромботической терапии, если прием пероральных гормональных контрацептивов не был прекращен в рекомендуемые сроки;

• При ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м²);

Риск артериального тромбоза и тромбоэмболии при приеме комбинированного перорального контрацептива увеличивается:

• С возрастом;

• У курящих (женщинам старше 35 лет строго не рекомендуется курить, если они хотят применять комбинированные пероральные контрацептивы);

• При дислипопротеинемии;

• При артериальной гипертензии;

• При мигрени;

• При заболеваниях клапанов сердца;

• При фибрилляции предсердий.

Наличие, одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска развития заболеваний артерий или вен, соответственно, может быть противопоказанием.

Женщины, применяющие комбинированные пероральные контрацептивы, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза прием комбинированного перорального контрацептива необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во. время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки и использованию барьерных методов контрацепции.

Считается, что существует несколько повышенный относительный риск (ОР = 1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные пероральные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностированного в последние годы у женщин, принимавших или принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, рака молочной железы является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают причинно-следственной связи между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и раком молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных пероральных контрацептивов, или комбинацией обоих вариантов. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, были клинически менее выражены, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких - злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни у внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоли печени у женщины, принимающей комбинированные пероральные контрацептивы, нужно учитывать появление сильной боли в верхних отделах живота, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

Прогестероновый компонент в препарате Даилла является антагонистом альдостерона, обладающий свойством задерживать калий. В большинстве случаев не отмечается увеличения концентрации калия. Однако у некоторых пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью и одновременным назначением задерживающих калий лекарственных препаратов при приеме дроспиренона концентрация калия в сыворотке незначительно, но увеличивалась. Таким образом, рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и значениями концентрации калия до лечения на верхней границе нормы, а также при одновременном применении лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом гипертриглицеридемии нельзя исключить повышение риска развития, панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с артериальной гипертензией значения артериального давления постоянно повышены или не снижаются при приеме гипотензивных препаратов, прием комбинированных пероральных контрацептивов необходимо прекратить. При необходимости прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных/пероральных контрацептивов не доказана: желтуха, и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности в анамнезе; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротйческого отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение применения комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требуют прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные, пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (содержащие < 0.05мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться врачом, особенно в начале приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Также сообщалось об усилении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни-Крона, и язвенного колита при применении комбинированных пероральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лекарственный препарат Даилла содержит 48.53 мг лактозы в одной таблетке. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы/галактозы, находящиеся на безлактозной диете не должны принимать препарат.

Медицинское обследование/консультаиия.

Перед началом, применения гормональных контрацептивов, необходимо проконсультироваться с лечащим гинекологом и пройти соответствующее медицинское обследование. Дальнейшее наблюдение и частота медицинских осмотров проводятся в индивидуальном порядке, но не реже 1 раза в 6 месяцев. Препарат Даилла , как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуск таблеток, расстройств желудочно-кишечного тракта или при одновременном приеме других медицинских препаратов.

Контроль уменьшенного цикла

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего, приблизительно, три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности, включая диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение "отмены" может не развиваться во время перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указанным в инструкции правилам приема препарата, то наступление беременности маловероятно. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения
"отмены", до продолжения приема комбинированных пероральных контрацептивов должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Даилла не влияет на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

Синдром слабости синусового узла

У пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора) лерканидипин следует назначать с осторожностью.

Дисфункция левого желудочка

Хотя контролируемые исследования не выявили нарушений функции левого желудочка, необходимо проявлять осторожность у пациентов с уже существующей дисфункцией левого желудочка.

ИБС

Предполагается, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. На фоне приема некоторых препаратов класса дигидропиридинов могут наблюдаться боли в грудной клетке по типу стенокардии. Очень редко у пациентов с уже существующей стенокардией может наблюдаться увеличение частоты, продолжительности или степени тяжести этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи развития инфаркта миокарда (см. раздел "Побочное действие").

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и другие лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, лерканидипин следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение лерканидипина противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью. До начала применения препарата необходимо достичь компенсации хронической сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда

Опыт клинического применения лерканидипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных заболеваниях противопоказано.

Применение при почечной или печеночной недостаточности

Следует проявлять особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые дозы 10 мг, как правило, пациенты переносят хорошо, к увеличению суточной дозы до 20 мг следует подходить с осторожностью.

Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести; следовательно, нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы.

Лерканидипин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), а также пациентам, проходящим гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" и "Противопоказания").

Перитонеальный диализ

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, может наблюдаться мутный перитонеальный экссудат, что обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов. Хотя механизм неизвестен, мутность экссудата имеет тенденцию разрешаться вскоре после отмены лерканидипина. Это важно помнить, т.к. мутный перитонеальный экссудат может быть ошибочно принят за один из симптомов инфекционного перитонита с последующей госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови; следовательно, эффективность лерканидипина может быть снижена.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует проявлять осторожность, поскольку на фоне приема могут возникать головокружение, астения, усталость и редко сонливость.

Взаимодействие между, пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к прорывному маточному кровотечению и/или снижению контрацептивной надежности. Описаны следующие виды взаимодействий:

Влияние на метаболизм в печени

Некоторые препараты вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; возможно такое же влияние окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина и растительного средства на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Сообщалось о возможном действии ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритонавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и их сочетаний на метаболизм в печени.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

Клинические наблюдения показывают, что одновременное применение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклины, снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить. к снижению концентрации этинилэстрадиола.

Женщины, принимающие любые из вышеупомянутых классов лекарственных препаратов, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату Даилла или перейти на любой другой метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими активные вещества, влияющие на микросомальные ферменты печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина или гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены. Если сопутствующее применение препарата начато в конце приема,упаковки препарата Даилла , следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме.

Основной метаболизм дроспиренона в плазме человека осуществляется без вовлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы, таким образом, не влияют на метаболизм дроспиренона.

Влияние препарата Даилла на другие лекарственные препараты .

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств.

Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других активных веществ маловероятно.

Другие взаимодействия

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации сывороточного калия у женщин, получающих пероральные контрацептивы одновременно с другими лекарственными средствами, увеличивающими концентрацию калия в сыворотке крови: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин), калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с комбинацией дроспиренон+этинилэстрадиол у женщин с умеренной артериальной гипертензией, не было выявлено достоверного различия между сывороточными концентрациями калия у женщин, получавших эналаприл и плацебо.

Лабораторные исследования

Прием гормональных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрацию транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и концентрации альдостерона плазмы крови.

Противопоказания к одновременному применению

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому ингибиторы CYP3A4, применяемые одновременно, могут взаимодействовать с метаболизмом и элиминацией лерканидипина. Было показано, что одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение C_max для энантиомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного назначения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел "Противопоказания").

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при применении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина плазменные концентрации лерканидипина не изменились, в то время как AUC циклоспорина повысилась на 27%. Однако совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное увеличение концентраций лерканидипина в плазме крови и 21% повышение AUC циклоспорина.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять совместно (см. раздел "Противопоказания").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, т.к. одновременный прием может привести к увеличению системной доступности препарата и увеличению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Противопоказания").

Совместное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

К совместному применению лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть снижен, а контроль АД должен осуществляться в этом случае чаще, чем обычно (см. раздел "С осторожностью").

Этанол (алкоголь)

При приеме сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты класса III, такие как амиодарон, соталол (см. раздел "С осторожностью").

Мидазолам

При одновременном назначении 20 мг мидазолама внутрь у пожилых добровольцев абсорбция лерканидипина увеличивалась (примерно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (T_max было отсрочено с 1.75 до 3 ч) (см. раздел "С осторожностью"). Концентрации мидазолама не изменялись.

Метопролол

При совместном приеме лерканидипина с метопрололом (бета-адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени), биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванным бета-адреноблокаторами, и может встречаться при приеме других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно безопасно применять с препаратами, блокирующими β-адренорецепторы, но может потребоваться коррекция дозы (см. раздел "С осторожностью").

Дигоксин

При совместном применении лерканидипина (20 мг) с дигоксином не было выявлено признаков фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось среднее увеличение C_max дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Таким образом, пациенты, получающие сопутствующее лечение дигоксином, должны находиться под наблюдением на предмет дигиталисной интоксикации (см. раздел "С осторожностью").

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенное у добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± СО), не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина (800 мг/сут) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но при более высоких дозах необходимо проявлять осторожность, поскольку биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина могут увеличиться.

Симвастатин

При повторном приеме дозы 20 мг лерканидипина совместно с 40 мг симвастатина AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а AUC его активного β-гидроксикилированного метаболита - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Однако, когда прием лерканидипина переносят на утренние часы, а симвастатина на вечерние, лекарственного взаимодействия не наблюдается.

Варфарин

Совместное применение 20 мг лерканидипина у здоровых добровольцев натощак не изменяло фармакокинетику варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может одновременно применяться с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на АД

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с ГКС.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировки в диапазоне от 30-40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента с артериальной гипотензией контролировался как минимум в течение 24 ч. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен. Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.