Дайвобет и Ирбесартан

Хронический вульгарный бляшечный псориаз.

Псориаз волосистой части головы; псориаз легкой и средней степени тяжести других частей тела.

Артериальная гипертензия.

Нефропатия у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (в составе комбинированной антигипертензивной терапии).

Наружно. Взрослым наносят на пораженные участки кожи 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза - не более 15 г; максимальная недельная доза - 100 г.

Следует строго соблюдать соответствие показаний и применяемой лекарственной формы.

Препарат следует принимать внутрь, таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Применение препарата в такой дозе обеспечивает более оптимальный 24-часовой контроль АД, чем в дозе 75 мг/сут. Однако в некоторых случаях, особенно у пациентов, находящихся на гемодиализе, или у пациентов в возрасте старше 75 лет, начальная доза должна составлять 75 мг.

При недостаточном терапевтическом эффекте при применении препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут, дозу можно увеличить до 300 мг, либо следует назначить другое гипотензивное средство. В частности, было показано, что назначение диуретика, такого как гидрохлоротиазид, усиливало действие Ирбесартана.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа лечение следует начинать с дозы 150 мг 1 раз/сут и постепенно увеличивать до 300 мг - дозы, являющейся предпочтительной поддерживающей дозой для лечения нефропатии.

У пациентов с нарушением водно-электролитного баланса до начала приема Ирбесартана следует восстановить ОЦК и/или устранить гипонатриемию.

У пациентов с нарушенной функцией почек коррекции режима дозирования не требуется. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна составлять 75 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не требуется коррекции режима дозирования. Клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд/Пью) нарушениями функции печени отсутствует.

Хотя рекомендуется лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинать с дозы 75 мг, обычно пациентам пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; выраженная печеночная недостаточность; выраженная почечная недостаточность; вирусные (включая герпес или ветряную оспу), грибковые, бактериальные и паразитарные инфекции кожи; розацеа; розовые угри; вульгарные угри; периоральный дерматит; кожные проявления туберкулеза и сифилиса; атрофия кожи, язвы кожи; повышенная ломкость сосудов кожи; ихтиоз; перианальный и генитальный зуд; псориатическая эритродермия; каплевидный, эксфолиативный, пустулезный псориаз.

• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при стенозе аортального или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, терапии диуретиками, двустороннем стенозе почечных артерий, одностороннем стенозе артерии единственной почки, хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYНА, ИБС и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга, гиперкалиемии, почечной недостаточности, гемодиализе, недавней трансплантации почки (отсутствие клинического опыта применения), тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) пе ченочной недостаточности (отсутствие клинического опыта применения), возраст старше 75 лет.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи: частые - зуд, сыпь, ощущение жжения; нечастые - боль, раздражение, дерматит, эритема, обострение псориаза, нарушение пигментации на месте аппликации мази, фолликулит; редкие -пустулезный псориаз.

Кальципотриол может вызывать локальное раздражение кожи, зуд, жжение, острую боль, сухость кожи, эритему, сыпь, дерматит, экзему и обострение псориаза.

При длительном наружном применении бетаметазона возможны развитие атрофии кожи, телеангиэктазий, стрий, фолликулита, гипертрихоза, периорального дерматита, аллергического контактного дерматита, депигментации, коллоидной дегенерации кожи, а также повышение риска развития генерализованного пустулезного псориаза, реакции гипер- и фоточувствительности.

Системные реакции: связанные с применением кальципотриола (очень редкие): гиперкальциемия или гиперкальциурия. При длительном применении местных ГКС в высоких дозах возможно подавление функции надпочечников с развитием вторичной надпочечниковой недостаточности и симптомов гиперкортицизма, включая синдром Иценко-Кушинга.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (≥1/10 000), включая отдельные случаи.

Артериальная гипертензия

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; очень редко - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, гиперемия кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, диспепсия, изжога; очень редко - дисгевзия (извращение вкуса), нарушения функции печени, гепатит.

Со стороны половой системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у больных группы риска.

Со стороны организма в целом: часто - повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: часто - достоверное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) (1.7%), не сопровождавшееся клиническими проявлениями со стороны костно-мышечной системы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха: очень редко - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миалгия, артралгия (иногда в сочетании с повышением активности КФК), судороги мышц.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с поражением почек

Кроме побочных реакций, указанных у пациентов с артериальной гипертензией, у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией без нарушения функции почек при приеме ирбесартана ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия наблюдались у 6.5% больных (по сравнению с.частотой возникновения этих побочных реакций при приеме плацебо).

У больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа с выраженной протеинурией и хронической почечной недостаточностью перечисленные ниже побочные реакции наблюдались у >2%больных (по сравнению с частотой их возникновения при приеме плацебо).

Со стороны нервной системы: часто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в мышцах и костях.

Со стороны лабораторных показателей: гиперкалиемия при приеме ирбесартана при сахарном диабете встречалась чаще, чем при приеме плацебо. У больных сахарным диабетом с повышенным АД и микроальбуминурией с нормальной функцией почек гиперкалиемия (≥5.5% ммоль/л) при приеме ирбесартана в дозе 300 мг наблюдалась у 29.4% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 22% больных. У больных сахарным диабетом с повышенным АД, хронической почечной недостаточностью и выраженной протеинурией гиперкалиемия (≥ 5.5 % ммоль/л) при приеме ирбесартана отмеча-
лась у 46.3% больных (очень часто), а в группе плацебо - у 26.3% больных.

У пациентов с повышенным АД й диабетической нефропатией, получавших ирбесартан, у 1.7% больных наблюдалось клинически незначимое снижение гемоглобина (часто).

Комбинированное лекарственное средство для наружного применения.

Кальципотриол - синтетический аналог активного метаболита витамина D. Вызывает торможение пролиферации кератиноцитов и ускоряет их морфологическую дифференциацию.

Бетаметазон - ГКС для наружного применения; оказывает местное противовоспалительное, противозудное, вазоконстрикторное и иммуносупрессивное действие, однако, точные механизмы противовоспалительного действия топических стероидов до конца не ясны.

Гипотензивное средство, блокатор ангиотензин II (тип AT1) рецепторов.

Снижает концентрацию альдостерона в плазме (не подавляет киназу II, разрушающую брадикинин); устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II; снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку, системное АД и давление в малом круге кровообращения. Не влияет на концентрацию триглицеридов, холестерина, глюкозы, мочевой кислоты в плазме и на выведение мочевой кислоты.

Максимальное,снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 60-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо. Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед.приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч), как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема. Гипотензивное действие ирбесартана развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.

Эффективность препарата не зависит от возраста и пола.

Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию ирбесартаном (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)).

При наружном нанесении всасывание кальципотриола и бетаметазона через неповрежденную кожу составляет менее 1%.

При нанесении на псориатические бляшки и под окклюзионные повязки повышается абсорбция бетаметазона. Поскольку в коже создается депо лекарственного средства, то его элиминация из кожи происходит в течение нескольких дней. Бетаметазон метаболизируется в печени и в почках с образованием глюкуронидов и сульфоэфиров. Выводится через кишечник и почками.

После приема внутрь ирбесартан хорошо абсорбируется из ЖКТ. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность препарата.

Ирбесартан обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой в интервале доз от 10 до 600 мг; при дозах свыше 600 мг (в 2 раза превышающих рекомендованную максимальную дозу) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции). Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d - 53-93 л. При ежедневном приеме 1 раз/сут равновесная концентрация достигается через 3 дня. При повторных приемах 1 раз/сут отмечается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%). После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности в циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан.

Ирбесартан биотрансформируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Ирбесартан окисляется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Основной метаболит, находящийся в системном кровотоке - ирбесартана глюкуронид (около 6 %).

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 мл/мин и 3-3.5 мл/мин соответственно. Конечный T_1/2 составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через почки с мочой, через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выводится через почки с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме отмечают у женщин (по сравнению с мужчинами). Однако различия в величине T_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлены. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Значения AUC и C_max ирбесартана были несколько выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у пациентов более молодого возраста, однако значения конечного T_1/2 достоверно не различались. Коррекции дозы ирбесартана у пожилых пациентов не требуется.

У пациентов с нарушениями функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесатан не удаляется из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с циррозом печени легкого (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пыо) или среднетяжелого течения (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не проводились.

Можно применять только тогда, когда потенциальная польза для матери превосходит риск для плода или ребенка.

Ирбесартан (как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС) противопоказан к применению при беременности. При наступлении беременности в ходе лечения препарат следует немедленно отменить.

Переход на соответствующую альтернативную терапию следует проводить до начала планирования беременности.

Неизвестно выделяется ли ирбесартан с грудным молоком. Препарат противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется наносить на слизистые оболочки. Не наносить на периорбитальную область в связи с возможным развитием катаракты и повышением внутриглазного давления.

Риск развития гиперкальциемии при соблюдении рекомендованного режима дозирования минимален. Однако при применении в дозах, превышающих рекомендуемую максимальную недельную дозу (100 г), возможно развитие гиперкальциемии, быстро проходящей при снижении его дозы или отмене.

Лекарственное средство содержит сильнодействующий ГКС, поэтому не рекомендуется проводить сопутствующее лечение другими ГКС.

Рекомендуется избегать применения на обширных участках кожи, составляющих более 30% поверхности тела, а также под окклюзионную повязку, наносить в складки кожи, поскольку это повышает вероятность системного всасывания ГКС и развития системных побочных реакций.

Побочные явления, такие как супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с развитием обратимой вторичной надпочечниковой недостаточности или обострение сахарного диабета, связанные с системным назначением ГКС, могут наблюдаться и при длительном применении местных ГКС, вследствие системной абсорбции. При осложнении псориаза вторичной инфекцией, следует проводить антибактериальную терапию, а при усугублении инфекции отменить лекарственное средство.

Во время лечения ограничивать или избегать чрезмерного воздействия естественного или искусственного солнечного света. Кальципотриол для местного применения должен использоваться с УФ-светом только если врач и пациент считают, что потенциальная польза перевешивает потенциальные риски.

Лечение должно осуществляться под контролем АД.

У обезвоженных пациентов, а также при дефиците натрия (в результате интенсивного лечения диуретиками, диареи или рвоты, ограничения поступления соли с пищей) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата.

При нарушении водно-электролитного баланса до начала приема препарата следует восстановить объем циркулирующей крови.

У пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять периодический контроль концентрации калия и креатинина в плазме крови.

При тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях почек (в т.ч. стенозе почечной артерии) увеличивается риск возникновения чрезмерного снижения АД азотемиии, олигурии, вплоть до почечной недостаточности; при ишемической кардиомиопатии - риск стенокардии и инфаркта миокарда.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Ирбесартан в таких случаях не целесообразно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение и повышенная утомляемость).

Диуретики и другие гипотензивные средства

При одновременном применении ирбесартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного действия. Гипотензивные эффекты ирбесартана и тиазидных диуретиков носят аддитивный характер.

У пациентов с неконтролируемым АД при монотерапии ирбесартаном, назначение небольших доз гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) приводит к дополнительному снижению (по сравнению с эффектом плацебо) АД на 7-10/3-6 мм рт. ст. (систолическое/диастолическое АД в конце междозового периода). При применении ирбесартана с небольшими дозами. гидрохлоротиазида (12.5 мг/сут) гипотензивное действие этой комбинации у пациентов негроидной расы приближается в таковому у пациентов европейской расы.

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к обезвоживанию организма и повышению риска возникновения артериальной, гипотензии в начале лечения ирбесартаном.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

На основании опыта, полученного при использовании других лекарственных средств, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия, электролитных растворов, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или других лекарственных средств, способных повышать содержание калия в крови, в т.ч. гепарина, возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Литий

Обратимое повышение концентраций лития в сыворотке крови или его токсичности было отмечено при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. К настоящему моменту при применении ирбесартана подобные эффекты наблюдались крайне редко.

Если имеется необходимость в использовании этой комбинации, то во время лечения следует тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП

При одновременном применении антагонистов рецепторов к ангиотензину II и НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сут) и неселективных НПВП) возможно ослабление гипотензивного эффекта. Как и при одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВП, при совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП может увеличиваться риск нарушения, функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и увеличения сывороточного уровня калия, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Следует с осторожностью применять эту комбинацию, особенно у пациентов пожилого возраста. Необходимо восстановить объем циркулирующей крови и в течение всего периода комбинированной терапии, а также периодически после ее окончания контролировать функцию почек.

Другие взаимодействия

При одновременном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Ирбесартан в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2C9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия, при комбинации ирбесартана с варфарином, лекарственными средствами, метаболизирующимся с помощью изофермента CYP2C9. Изучения влияния индукторов активности изофермента CYP2C9 (в т.ч. рифампицин) на фармакокинетику ирбесартана не проводилось.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина.

При применении ирбесартана у взрослых пациентов в дозе до 900 мг/сут на протяжении 8 нед не выявлено какой-либо токсичности.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия.

Лечение: при случайном приеме препарата в высоких дозах показаны искусственная рвота и/или промывание желудка, активированный уголь, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен. Отсутствует какая-либо специфическая информация о лечении передозировки ирбесартана.