Дакарбазин и Кортизон

Метастазирующая злокачественная меланома; в составе комбинированной терапии: распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Препарат вводится только в/в. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально.

Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1-2 мин. Более высокие дозы следует вводить в форме в/в инфузий на протяжении 15-30 мин.

Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200-250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней; можно также вместо 5-дневного курса ввести препарат однократно в дозе 850 мг/м². Повторные курсы проводят с интервалом в 3 недели.

При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100-150 мг/м² 4-5 дней подряд с интервалом в 4 недели или в дозе 375 мг/м² каждые 15 дней.

Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200-300 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Раствор дакарбазина следует предохранять от света.

При нарушении функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы.

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью: при миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

Побочные действия классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения - на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.

Со стороны органов пищеварения: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит; редко -диарея, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение содержания креатииина и мочевины в моче.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции; очень редко - кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных покровов: редко - алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции: нечасто - болезненность в месте введения и по ходу вены; редко - при попадании препарата под кожу - резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие: нечасто - гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, артериальная гипертензия.

Со стороны водно-электролитного баланса: увеличение экскреции калия вплоть до развития гипокалиемического алкалоза, отрицательный азотистый баланс.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, повышение аппетита, увеличение массы тела, синдром Иценко-Кушинга, аменорея.

Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, асептический некроз костей.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: психические и неврологические нарушения, повышение внутричерепного давления.

Со стороны свертывающей системы крови: повышение свертываемости крови и увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений.

Со стороны пищеварительной системы: геморрагический панкреатит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, прободение нераспознанной язвы.

Прочие: гипергидроз, снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.

ГКС. Оказывает значительное влияние на углеводный обмен и в меньшей степени - на водный и электролитный обмен. Обладает минералокортикоидной активностью: задержка натрия, потеря калия, задержка жидкости в организме. Способствует накоплению гликогена в печени, повышает содержание глюкозы в крови, увеличивает выведение азота в мочой. Оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие, обладает иммунодепрессивной активностью.

Противовоспалительное действие обусловлено угнетением фосфолипазы А₂, что приводит к торможению синтеза простагландинов, снижению выделения макрофагального хемотаксического фактора, уменьшению миграции макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления, стабилизации мембран лизосом и предотвращению выделения лизосомальных ферментов. Иммунодепрессивное действие связано со снижением количества иммунокомпетентных клеток, с уменьшением связывания иммуноглобулинов с клеточными рецепторами, подавлением бласттрансформации B-лимфоцитов, снижением количества интерлейкинов, лимфокинов, циркулирующих иммунокомплексов, фракций комплемента.

Увеличивает выведение кальция с мочой, активирует лизис костной ткани путем опосредованного повышения количества кальцитонина, повышает активность остеокластов, снижает функцию остеобластов.

Обладает катаболическим действием, увеличивает распад белков. Оказывая липолитическое действие, повышает содержание жирных кислот в крови. Снижает выработку АКТГ передней долей гипофиза, что приводит к подавлению активности и последующей атрофии коры надпочечников.

C_max в плазме обычно достигается сразу после в/в введения препарата. Связь с белками плазмы около 5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах. Нет данных о проникновении его в плаценту и материнское молоко.

Выводится препарат из организма двухфазно с начальным T_1/2 около 20 мин и конечным - приблизительно 5 ч, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 мин и7 ч соответственно.

Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 15 лет.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые во время лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени или почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности, введение дакарбазина следует немедленно прекратить. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Длительная терапия дакарбазином может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация во время в/в введения дакарбазина может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение дакарбазина необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходимо избегать приема гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 мес после завершения терапии дакарбазином необходимо использовать надежные средства контрацепции.

С осторожностью применяют у пациентов с НЯК, при дивертикулите, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, почечной недостаточности, миастении, артериальной гипотензии, сахарном диабете, психических заболеваниях, гипоальбуминемии. При гипотиреозе, а также при циррозе печени действие кортизона может усиливаться. При исходной эмоциональной нестабильности или психотических тенденциях указанные явления могут усилиться.

При применении кортизона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации.

В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы. При внезапной отмене лечения, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах возникает так называемый синдром отмены ГКС (не обусловлен гипокортицизмом): анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость. После отмены кортизона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые во время лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Дакарбазин химически не совместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую терапию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.