Дакарбазин и Митотан

Метастазирующая злокачественная меланома; в составе комбинированной терапии: распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Симптоматическое лечение прогрессирующей (неоперабельной, метастатической или рецидивирующей) формы рака коры надпочечников.

Препарат вводится только в/в. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально.

Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1-2 мин. Более высокие дозы следует вводить в форме в/в инфузий на протяжении 15-30 мин.

Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200-250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней; можно также вместо 5-дневного курса ввести препарат однократно в дозе 850 мг/м². Повторные курсы проводят с интервалом в 3 недели.

При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100-150 мг/м² 4-5 дней подряд с интервалом в 4 недели или в дозе 375 мг/м² каждые 15 дней.

Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200-300 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Раствор дакарбазина следует предохранять от света.

При нарушении функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы.

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью: при миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

Повышенная чувствительность к митотану; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет; тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность; одновременный прием спиронолактона.

С осторожностью: ожирение, гипофункция коры надпочечников; почечная и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести; одновременное применение с противосудорожными средствами, рифабутином, рифампицином, гризеофульвином, зверобоем продырявленным, сунитинибом, мидазоламом.

Побочные действия классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения - на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.

Со стороны органов пищеварения: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит; редко -диарея, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение содержания креатииина и мочевины в моче.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции; очень редко - кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных покровов: редко - алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции: нечасто - болезненность в месте введения и по ходу вены; редко - при попадании препарата под кожу - резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие: нечасто - гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, удлинение времени кровотечения; часто - анемия, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, парестезии, вертиго, сонливость, спутанность сознания; часто - снижение умственной деятельности, полиневропатия, двигательные расстройства, головокружение, головная боль; частота неизвестна - нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - макулопатия, токсическое поражение сетчатки, двоение, помутнение хрусталика, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - мукозит, рвота, диарея, тошнота, боль в эпигастральной области; частота неизвестна - гиперсаливация, дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - аутоиммунный гепатит; частота неизвестна - поражение печени (печеночно-клеточное/холестатическое/смешанное).

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - геморрагический цистит, гематурия, протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипофункция коры надпочечников; частота неизвестна - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; частота неизвестна - гиперурикемия.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - гинекомастия; частота неизвестна - овариальные макроцисты.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - увеличение активности "печеночных" ферментов; частота неизвестна - снижение уровня андростендиона и тестостерона в крови (у женщин), увеличение уровня полового гормон-связывающего глобулина, снижение уровня несвязанного тестостерона в крови (у мужчин).

Прочие: очень часто - кожная сыпь, астения, миастения; частота неизвестна - гиперпирексия, генерализованные болевые ощущения.

Противоопухолевое средство. Митотан оказывает цитотоксическое воздействие на клетки надпочечников, также он, по-видимому, может угнетать функцию коры надпочечников без разрушения клеток. Точный биохимический механизм его действия неизвестен. Существующие данные позволяют предположить, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также непосредственно подавляет функцию коры надпочечников. Прием митотана изменяет надпочечников метаболизм кортизола у человека, что приводит к снижению концентрации 17-гидроксикортикостероидов даже на фоне отсутствия снижения уровня кортикостероидов в плазме крови. По всей видимости, митотан вызывает увеличение образования 6-бета-гидрокси-холестерина. Эффективность митотана отмечалась у пациентов, у которых уровень митотана в плазме превышал 14 мг/л. Снижение функции надпочечников сопровождается снижением/исчезновением выраженности проявлений синдрома Кушинга у пациентов с секретирующей карциномой надпочечников и, в ряде случаев, вызывает необходимость проведения заместительной гормональной терапии.

C_max в плазме обычно достигается сразу после в/в введения препарата. Связь с белками плазмы около 5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах. Нет данных о проникновении его в плаценту и материнское молоко.

Выводится препарат из организма двухфазно с начальным T_1/2 около 20 мин и конечным - приблизительно 5 ч, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 мин и7 ч соответственно.

Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации.

При назначении митотана в дозе 2-3 г/сут была обнаружена высоко значимая корреляция между дозой и его концентрацией в плазме. Целевая концентрация митотана в плазме (14 мг/л) достигается у пациентов через 3-5 мес, суммарная доза митотана находится в диапазоне 283-387 г (среднее значение - 363 г). Пороговое значение 20 мг/л было достигнуто после приема суммарной дозы митотана около 500 г.

Имеются данные, что митотан обнаруживается в большинстве тканей тела. Основным депо является жировая ткань.

В исследованиях показано, что 1,1-(о,п-дихлордифенил) уксусная кислота (о,п’-ДДК) является основным циркулирующим метаболитом, а также присутствует небольшое количество 1,1-(о,п-дихлордифенил)-2,2 дихлорэтана (о,п-ДДЭ) - аналога митотана. Неизмененный митотан не обнаруживался в слюне или моче, преобладает о,п-ДДК, а также некоторые ее гидроксилированные метаболиты.

После в/в введения 25% дозы выводится с метаболитами в течение 24 ч. После прекращения приема митотан медленно выделяется из жировых депо, T_1/2 в конечной фазе колеблется от 18 до 159 дней.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Имеющиеся ограниченные данные по применению митотана во время беременности указывают на возможность возникновения аномалий надпочечников плода. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также непосредственно после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме. Необходимо принимать во внимание медленное выведение митотана из организма после прекращения его приема.

Из-за липофильной природы митотана существует высокая вероятность его выделения с грудным молоком в период лактации. Грудное вскармливание противопоказано в период приема митотана, а также после прекращения лечения, пока митотан определяется в плазме.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 15 лет.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет. Дозы для детей определяют индивидуально, из расчета на площадь поверхности тела, на основании контроля содержания митотана в плазме и клинической переносимости.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам. Необходимо регулярно проверять концентрацию митотана в плазме крови у данной категории пациентов.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени или почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности, введение дакарбазина следует немедленно прекратить. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Длительная терапия дакарбазином может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация во время в/в введения дакарбазина может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение дакарбазина необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходимо избегать приема гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 мес после завершения терапии дакарбазином необходимо использовать надежные средства контрацепции.

Митотан должны применять врачи, имеющие опыт проведения цитостатической химиотерапии. Подбор дозы и начальную терапию необходимо проводить в условиях специализированного стационара. Следует учитывать, что непрерывное лечение митотаном более эффективно, чем использование прерывистых курсов.

Крупные метастазы необходимо удалить хирургическим путем как можно раньше до начала приема митотана, чтобы минимизировать риск развития некроза опухоли и кровотечений (из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана).

Жировая ткань, служащая своеобразным депо-резервуаром для митотана, способствует удлинению периода полувыведения и накоплению митотана. В связи с этим даже на фоне приема неизменной дозы митотана его концентрация может расти. Настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность и внимательно следить за уровнем митотана в плазме у пациентов с лишним весом.

У всех пациентов с гормононепродуцирующей опухолью и у 75% пациентов с гормонопродуцирующей опухолью развиваются признаки недостаточности коры надпочечников. Таким пациентам может потребоваться заместительная стероидная терапия. Поскольку митотан повышает уровень стероид-связывающих белков в плазме, необходимо измерять уровень свободного кортизола и кортикотропина для оптимального подбора режима стероидного замещения.

Влияние митотана на гормононепродуцирующий рак коры надпочечников не установлено.

Прием митотана следует немедленно прекратить после возникновения шоковых состояний, тяжелой травмы или инфицирования, поскольку его первичное действие заключается в подавлении функции коры надпочечников. Более того, возможно появление необходимости назначения экзогенных стероидов, поскольку надпочечники с угнетенной функцией не смогут немедленно начать выработку стероидов. Из-за увеличенного риска развития острой адренокортикальной недостаточности пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае травмы, развития различных инфекций или возникновения других сопутствующих заболеваний.

Необходимо контролировать содержание митотана в плазме для оценки необходимости коррекции его режима дозирования, в особенности при необходимости назначения высокой начальной дозы. Коррекция дозы может быть необходима для достижения заданного терапевтического уровня в диапазоне 14-20 мг/л и предотвращения развития специфических нежелательных реакций.

У пациентов, принимающих митотан, наблюдалась гепатотоксичность. Отмечались случаи повреждения печени (проявления печеночно-клеточного, холестатического и смешанного гепатита), а также аутоиммунный гепатит. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени (активность "печеночных" трансаминаз, уровень билирубина), особенно в течение первых месяцев лечения или в случае необходимости увеличения дозы.

Продолжительный непрерывный прием высоких доз митотана может привести к обратимым повреждениям мозга. Необходимо с регулярными интервалами проводить мониторинг поведенческой и неврологической симптоматики, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг/л.

Прием митотана может влиять на все клетки крови. Часто отмечаются случаи лейкопении (включая нейтропению), анемии и тромбоцитопении. При приеме митотана необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Увеличенное время кровотечения отмечалось у пациентов, принимающих митотан. Этот факт необходимо учитывать при рассмотрении необходимости проведения хирургического вмешательства.

При приеме митотана пациентами на фоне приема кумариноподобных антикоагулянтов необходимо тщательно следить за состоянием свертываемости крови для своевременного выявления признаков чрезмерной гипокоагуляции и соответствующего изменения режима дозирования антикоагулянтов.

Митотан является стимулятором ферментов печени, следует соблюдать осторожность при его сочетанном применении с лекарственными препаратами, влияющими на активность ферментов печени.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время приема митотана.

Развитие макроцист яичников часто наблюдается у женщин в пременопаузе. В отдельных случаях сообщалось о таких осложнениях как перекрут и геморрагический разрыв цисты. Наблюдалось улучшение после прекращения приема митотана. Женщинам необходимо незамедлительно обратиться к врачу при появлении гинекологических симптомов, например, кровотечения и/или болей в малом тазу.

Применение в педиатрии

У детей и подростков может наблюдаться нервно-психическая заторможенность при приеме митотана. В таких случаях необходимо оценить функцию щитовидной железы, чтобы выявить возможное повреждение щитовидной железы, связанное с приемом митотана.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Дакарбазин химически не совместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую терапию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Митотан противопоказано принимать одновременно со спиронолактоном, поскольку он может блокировать действие митотана.

Митотан ускоряет метаболизм варфарина благодаря индукции микросомальных ферментов печени, что приводит к увеличению требуемой дозы варфарина. Таким образом, следует внимательно следить за пациентами для изменения необходимой дозы антикоагулянтов при приеме митотана пациентами, одновременно принимающими кумариноподобные антикоагулянты.

Митотан оказывает индуцирующее воздействие на ферменты системы цитохрома Р450(3А4), в связи с чем концентрация в плазме веществ, метаболизируемых под действием цитохрома Р450, может изменяться.

В отсутствии информации о специфических изоферментах Р450 следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лекарственных препаратов, метаболизируемых с участием этой ферментной системы, в т.ч. противосудорожных средств, рифабутина, рифампицина, гризеофульвина и зверобоя продырявленного, сунитиниба и мидазолама.

Митотан в высоких концентрациях может оказывать нежелательное воздействие на ЦНС. Необходимо иметь в виду потенциальную возможность специфического фармакодинамического взаимодействия при одновременном назначении митотана с лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС.

Пища, богатая жирами, усиливает всасывание митотана.

Показано, что митотан увеличивает уровень гормонсвязывающих белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего ГКС), что необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов анализа гормонов. Кроме того, это может привести к гинекомастии.

Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.