Дакарбазин и Прогестерон

Метастазирующая злокачественная меланома; в составе комбинированной терапии: распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Бесплодие вследствие недостаточности желтого тела.

Препарат вводится только в/в. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально.

Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1-2 мин. Более высокие дозы следует вводить в форме в/в инфузий на протяжении 15-30 мин.

Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200-250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней; можно также вместо 5-дневного курса ввести препарат однократно в дозе 850 мг/м². Повторные курсы проводят с интервалом в 3 недели.

При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100-150 мг/м² 4-5 дней подряд с интервалом в 4 недели или в дозе 375 мг/м² каждые 15 дней.

Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200-300 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Раствор дакарбазина следует предохранять от света.

При нарушении функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы.

В/м - 12.5 мг/сут в течение 2 недель с момента овуляции.

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью: при миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; идиопатическая желтуха, зуд или герпес во время предыдущей беременности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность.

Побочные действия классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения - на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.

Со стороны органов пищеварения: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит; редко -диарея, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение содержания креатииина и мочевины в моче.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции; очень редко - кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных покровов: редко - алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции: нечасто - болезненность в месте введения и по ходу вены; редко - при попадании препарата под кожу - резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие: нечасто - гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Со стороны иммунной системы: кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: отеки, увеличение или уменьшение массы тела, снижение аппетита, гипертермия.

Со стороны психики: апатия, дисфория, депрессия, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, астения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны сосудов: повышение АД, тромбоэмболия (в т.ч. легочной артерии), тромбоз сосудов головного мозга или вен сетчатки, тромбофлебит, геморрагическая сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, вздутие живота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холестатическая желтуха, холестатический гепатит.

Со стороны половых органов и молочной железы: изменение либидо; "прорывное" кровотечение; "мажущие" кровянистые выделения; аменорея; укорочение менструального цикла; эрозия шейки матки; спазм мышц матки, выделения из влагалища, зуд и ощущение дискомфорта во влагалище, вульвовагинит, синдром гиперстимуляции яичников, «приливы», злокачественные заболевания молочной железы; изменение вязкости секрета шейки матки; предменструальный синдром; галакторея; увеличение, боль и напряжение молочных желез.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, многоформная эритема, узловатая эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит.

Общие реакции: общее недомогание, усталость

Местные реакции: гиперемия, раздражение и/или боль в месте введения, гематома, уплотнение, отек и зуд в месте инъекции.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

C_max в плазме обычно достигается сразу после в/в введения препарата. Связь с белками плазмы около 5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах. Нет данных о проникновении его в плаценту и материнское молоко.

Выводится препарат из организма двухфазно с начальным T_1/2 около 20 мин и конечным - приблизительно 5 ч, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 мин и7 ч соответственно.

Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации.

После в/м введения всасывается быстро и практически полностью. После в/м введения 10 мг прогестерона C_max в плазме достигается в течение приблизительно 8 ч и остается выше базального уровня в течение около 24 ч. Прогестерон активно связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином (50-54%) и кортикостероид-связывающим глобулином (43-48%). Метаболизируется в печени с образованием метаболитов - прегнандиола и прегнанолона, которые конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами. В метаболизме участвует изофермент СYР2С19. Метаболиты прогестерона выводятся почками - 50-60%, через кишечник - более 10%. Количество метаболитов, выводимых почками, колеблется в зависимости от фазы желтого тела. T_1/2 - несколько минут.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 15 лет.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени или почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности, введение дакарбазина следует немедленно прекратить. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Длительная терапия дакарбазином может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация во время в/в введения дакарбазина может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение дакарбазина необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходимо избегать приема гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 мес после завершения терапии дакарбазином необходимо использовать надежные средства контрацепции.

Не применяется с целью контрацепции.

До начала применения прогестерона необходимо проведение медицинского обследования, включающего обследование молочных желез и органов малого таза и исследование мазка по Папаниколау.

Следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом; нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить беременность.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение прогестерона в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами или занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дакарбазин химически не совместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую терапию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.