Дакарбазин и Раптива

Метастазирующая злокачественная меланома; в составе комбинированной терапии: распространенный лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина); распространенная саркома мягких тканей у взрослых (за исключением мезотелиомы, саркомы Капоши).

Имеются сообщения об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении остеогенной саркомы, саркомы матки, мезотелиомы плевры и брюшины, мелкоклеточного рака легких, рака щитовидной железы, карциноида, феохромоцитомы, инсулиномы, нейробластомы и глиом.

Препарат вводится только в/в. Дозы и режим введения препарата подбираются индивидуально.

Дозы до 200 мг/м² вводятся струйно медленно в течение 1-2 мин. Более высокие дозы следует вводить в форме в/в инфузий на протяжении 15-30 мин.

Обычно в качестве монотерапии дакарбазин применяют в дозе 200-250 мг/м² ежедневно в течение 5 дней; можно также вместо 5-дневного курса ввести препарат однократно в дозе 850 мг/м². Повторные курсы проводят с интервалом в 3 недели.

При сочетании с другими цитостатиками дакарбазин вводится в дозе 100-150 мг/м² 4-5 дней подряд с интервалом в 4 недели или в дозе 375 мг/м² каждые 15 дней.

Перед введением препарат разводят водой для инъекций до достижения концентрации 10 мг/мл. Для получения раствора для инфузий свежеприготовленный раствор разбавляют в 200-300 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Раствор дакарбазина следует предохранять от света.

При нарушении функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы.

Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения иммуномодулирующих препаратов системного действия при псориазе.

Применяют п/к. Начальная доза составляет 700 мкг/кг массы тела, все последующие инъекции проводятся 1 раз/нед в дозе 1 мг/кг массы тела. Продолжительность первого курса лечения обычно составляет 12 недель. В случае положительного эффекта рекомендуется продолжать терапию для поддержания достигнутого уровня и дальнейшего улучшения состояния. Если через 12 недель не наблюдается терапевтического эффекта (снижение индекса PASI менее чем на 50%) применение эфализумаба следует прекратить.

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к дакарбазину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью: при миелосупрессии (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), сопутствующей лучевой терапии.

Злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания (в т.ч. сепсис, туберкулез, гепатит B, гепатит С), повышенная чувствительность к эфализумабу.

Побочные действия классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения - на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.

Со стороны органов пищеварения: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит; редко -диарея, повышение активности печеночных ферментов; очень редко - гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипеченочных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение содержания креатииина и мочевины в моче.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции; очень редко - кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных покровов: редко - алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции: нечасто - болезненность в месте введения и по ходу вены; редко - при попадании препарата под кожу - резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие: нечасто - гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печеночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Гриппоподобные симптомы: очень часто - легкие или умеренные головная боль, повышение температуры тела, озноб, тошнота, боли в мышцах (степень выраженности этих симптомов носит дозозависимый характер).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - асимптоматический лимфоцитоз (число лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии); реже - незначительное увеличение абсолютного числа нейтрофилов и эозинофилов.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - тромбоцитопения (менее 52 000/мкл), которая может сопровождаться экхимозами, спонтанными кровоизлияниями, кровотечениями из слизистых оболочек.

Со стороны печени: часто - повышение активности ЩФ, повышение активности АЛТ (значения этих показателей возвращались к исходным после прекращения терапии).

Аллергические реакции: часто - крапивница, кожная сыпь.

Прочие: частота развития злокачественных опухолей была приблизительно одинаковой в группах, получавших эфализумаб и в группах плацебо.

Селективный иммунодепрессант. Представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (иммуноглобулины класса IgG₁), полученные методами биотехнологии с использованием клеток яичников китайского хомячка.

Эфализумаб специфически связывается с белковыми структурами - с CD11a (субъединица молекулы LFA-1), которые экспрессируются на активированных T-лимфоцитах. При этом эфализумаб ингибирует связывание LFA-1 с ICAM-1, молекулами межклеточной адгезии, экспрессированными на кератиноцитах и активированных клетках сосудистого эндотелия. Блокируя связывание указанных клеточных структур, эфализумаб ингибирует взаимодействие активированных T-лимфоцитов с другими типами клеток, в частности кератиноцитами и клетками эндотелия сосудов, подавляя функциональную активность T-хелперов, естественных киллеров, цитотоксических T-клеток, блокирует выход лимфоцитов из сосудистого русла. Подавляя функциональные проявления активированных T-лимфоцитов, эфализумаб воздействует на иммунологические процессы и способствует снижению выраженности симптомов и клинических проявлений псориаза.

C_max в плазме обычно достигается сразу после в/в введения препарата. Связь с белками плазмы около 5%. Проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах. Нет данных о проникновении его в плаценту и материнское молоко.

Выводится препарат из организма двухфазно с начальным T_1/2 около 20 мин и конечным - приблизительно 5 ч, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 мин и7 ч соответственно.

Препарат подвергается диметилированию печеночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40% препарата выводится почками в неизмененном виде в основном за счет клубочковой фильтрации.

Фармакокинетические показатели эфализумаба имеют нелинейный характер.

Средняя биодоступность эфализумаба составляет 30-50%.

После п/к введения в начальной дозе 0.7 мг/кг и последующих еженедельных инъекциях по 1 мг/кг C_ss эфализумаба в сыворотке крови достигалась через 4 нед., средняя концентрация и C_max составляли приблизительно 9 мкг/мл и 12 мкг/мл соответственно. Клиренс при достижении C_ss составлял 24 мл/кг/сут (в диапазоне от 5 до 76 мл/кг/сут).

T_1/2 эфализумаба после введения последней дозы в условиях равновесного состояния составлял в среднем 25 сут (в диапазоне от 13 до 35 сут).

Клиренс эфализумаба в значительной степени зависит от массы тела.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при беременности не рекомендуется. Данные о тератогенном действии или отрицательном влиянии на репродуктивную систему отсутствуют.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфализумаб с грудным молоком. Поскольку иммуноглобулины обычно проникают в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 15 лет.

Данные по применению эфализумаба у пациентов младше 18 лет отсутствуют, поэтому применение в педиатрии не рекомендуется.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени или почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности, введение дакарбазина следует немедленно прекратить. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана.

Длительная терапия дакарбазином может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии.

Экстравазация во время в/в введения дакарбазина может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение дакарбазина необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием. Во время проведения химиотерапии необходимо избегать приема гепатотоксичных препаратов и алкоголя.

Мужчинам и женщинам во время и в течение 6 мес после завершения терапии дакарбазином необходимо использовать надежные средства контрацепции.

Эфализумаб может снизить эффективность иммунного ответа в отношении возбудителей инфекции. Не установлено, какое влияние оказывает эфализумаб на развитие и лечение острых и/или хронических инфекционных заболеваний. Если у пациента отмечено развитие серьезного инфекционного заболевания, то эфализумаб следует отменить.

Эфализумаб не следует применять в комбинации с другой иммуносупрессивной терапией.

На фоне терапии эфализумабом возможно обострение течения псориаза или псориатического артрита. В этом случае лечение рекомендуется прекратить.

При отмене эфализумаба необходимо контролировать состояние пациента и в случае рецидива - назначить эффективное лечение.

Поскольку у лиц пожилого возраста чаще развиваются инфекционные заболевания, терапию следует проводить с особой осторожностью.

Во время проведения курса лечения эфализумабом не рекомендуется делать прививки живыми вакцинами.

Примерно у 6.3% пациентов, получавших терапию эфализумабом, определялись специфические анти-антитела к эфализумабу. Анти-антитела не оказывали какого-либо выраженного действия на фармакодинамические и фармакокинетические параметры.

Необходимо контролировать число тромбоцитов в начальной стадии терапии и затем регулярно в процессе терапии (в течение первых 3 месяцев ежемесячно, затем 1 раз в 3 месяца) и лейкоцитов (1 раз в 3 месяца). При появлении симптомов тромбоцитопении применение эфализумаба следует немедленно прекратить, определить число тромбоцитов и незамедлительно начать соответствующую симптоматическую терапию.

При появлении аллергических реакций применение эфализумаба следует немедленно прекратить.

Клинический опыт применения эфализумаба не подтвердил повышенный риск развития злокачественных новообразований, по сравнению с общей популяцией. Если у пациента во время курса лечения обнаружено новообразование, то эфализумаб следует отменить.

Клинических исследований эффективности и безопасности применения эфализумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводилось. Лечение пациентов этой группы следует проводить с особой осторожностью. Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствует.

Использование в педиатрии

Данные по применению эфализумаба у пациентов младше 18 лет отсутствуют, поэтому применение в педиатрии не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние эфализумаба на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами маловероятно.

Дакарбазин химически не совместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую терапию), возможно усиление миелотоксического действия.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Дакарбазин может усиливать действие метоксипсоралена вследствие фотосенсибилизации.

Специальных исследований по изучению взаимодействия эфализумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Данные по применению эфализумаба одновременно с препаратами для лечения псориаза системного действия (циклоспорином, метотрексатом), а также PUVA-терапией отсутствуют, поэтому данные комбинации противопоказаны.

Симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.