Даклавизар и Ирифрин

Лечение хронического гепатита С у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

• иридоциклит (для профилактики возникновения задних синехий и уменьшения экссудации из радужной оболочки);
• диагностическое расширение зрачка при офтальмоскопии и других диагностических процедурах, необходимых для контроля состояния заднего отрезка глаза, при проведении лазерных вмешательств на глазном дне и витреоретинальной хирургии;
• проведение провокационного теста у пациентов с узким углом передней камеры глаза и подозрением на закрытоугольную глаукому;
• дифференциальная диагностика поверхностной и глубокой инъекции глазного яблока;
• синдром "красного глаза" (для уменьшения гиперемии и раздраженности слизистой оболочки глаза);
• профилактика астенопии и нарушений аккомодации у пациентов с высокой зрительной нагрузкой;
• лечение ложной миопии (нарушений аккомодации) и профилактика прогрессирования истинной миопии у пациентов с высокой зрительной нагрузкой;
• для расширения зрачка в офтальмохирургии, при лечении глаукомо-циклитических кризов (применяют 10% раствор препарата).

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. Даклатасвир следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами.

При проведении офтальмоскопии применяют капли глазные 2.5% однократно в виде инстилляций. Как правило, для создания мидриаза достаточно введения в конъюнктивальный мешок 1 капли 2.5% препарата Ирифрин . Максимальный мидриаз достигается через 15-30 мин и сохраняется на достаточном уровне в течение 1-3 ч. В случае необходимости поддержания мидриаза в течение длительного времени через 1 ч возможна повторная инстилляция препарата Ирифрин .

У взрослых и детей старше 12 лет при недостаточном расширении зрачка, а также у больных с ригидной радужкой (выраженная пигментация) для диагностического расширения зрачка возможно применение капель глазных 10% в той же дозе.

Для снятия спазма аккомодации взрослым и детям старше 6 лет назначают капли глазные 2.5% по 1 капле в каждый глаз на ночь ежедневно в течение 4 недель.

В случае стойкого спазма аккомодации возможно применение капель глазных 10% у взрослых и детей старше 12 лет - по 1 капле в каждый глаз на ночь ежедневно в течение 2 недель.

Для проведения диагностических процедур однократная инстилляция препарата Ирифрин капли глазные 2.5% применяется:

• в качестве провокационного теста у пациентов с узким профилем угла передней камеры и подозрением на закрытоугольную глаукому . Если разница между значениями внутриглазного давления до закапывания Ирифрина и после расширения зрачка составляет от 3 до 5 мм рт.ст., то провокационный тест считается положительным;
• для дифференциальной диагностики типа инъекции глазного яблока - если через 5 мин после закапывания отмечается сужение сосудов глазного яблока, то инъекция классифицируется как поверхностная, при сохранении покраснения глаза необходимо тщательно обследовать пациента на наличие иридоциклита или склерита, т.к. это свидетельствует о расширении более глубоколежащих сосудов.

При иридоциклитах Ирифрин применяют в виде капель глазных 2.5% или 10% для предотвращения развития и разрыва уже образовавшихся задних синехий и для снижения экссудации в переднюю камеру глаза. С этой целью в конъюнктивальный мешок больного глаза (глаз) закапывают по 1 капле препарата 2-3 раза/сут.

При глаукомо-циклитических кризах вазоконстрикторный эффект фенилэфрина способствует снижению внутриглазного давления, что наиболее выражено при применении 10% глазных капель. Для купирования глаукомо-циклитических кризов Ирифрин капли глазные 10% закапывают 2-3 раза/сут.

При подготовке к хирургическим вмешательствам за 30-60 мин до операции с целью достижения мидриаза производится однократная инстилляция препарата Ирифрин капли глазные 10%. После вскрытия оболочек глазного яблока повторное закапывание препарата не допускается.

Капли глазные 10% не применяются для ирригации, пропитывания тампонов при оперативном вмешательстве и для субконъюнктивального введения.

Повышенная чувствительность к даклатасвиру; одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина, такими как противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные средства (препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)); при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир); беременность и период лактации; возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к препарату;
• узкоугольная или закрытоугольная глаукома;
• препарат противопоказан пациентам пожилого возраста с серьезными нарушениями со стороны сердечно-сосудистой или цереброваскулярной системы;
• противопоказано использование препарата для дополнительного расширения зрачка в течение хирургических операций у больных с нарушением целостности глазного яблока, а также при нарушении слезопродукции;
• 10% раствор препарата противопоказан детям до 12 лет и пациентам с аневризмой артерий;
• 2.5% раствор препарата противопоказан у недоношенных;
• гипертиреоз;
• печеночная порфирия;
• врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Т.к. даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии, нежелательные реакции зависят от комбинации лекарственных препаратов, входящих в схему лечения.

Местные реакции

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, периорбитальный отек.

В некоторых случаях больные отмечают ощущение жжения в начале применения, затуманенность зрения, раздражение, ощущение дискомфорта, слезотечение, увеличение внутриглазного давления.

Фенилэфрин может вызвать реактивный миоз на следующий день после применения. Повторные инстилляции препарата в это время могут давать менее выраженный мидриаз, чем накануне. Этот эффект чаще проявляется у пожилых пациентов.

Вследствие значительного сокращения дилататора зрачка под воздействием фенилэфрина через 30-45 мин после инстилляции во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частички пигмента из пигментного листка радужной оболочки. Взвесь в камерной влаге необходимо дифференцировать с проявлениями переднего увеита либо с попаданием форменных элементов крови во влагу передней камеры.

Системные реакции

Со стороны кожи: контактный дерматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение, тахикардия, аритмия (в т.ч. желудочковая), повышение АД, желудочковая аритмия, рефлекторная брадикардия, окклюзия коронарных артерий, эмболия легочной артерии. В редких случаях после местного применения 10% раствора фенилэфрина возможно развитие серьезных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. инфаркта миокарда, сосудистого коллапса и внутричерепного кровоизлияния.

Высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С, не обладает выраженной активностью против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита С, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных.

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита С 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC₅₀ <1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Фенилэфрин - симпатомиметик. Обладает выраженной альфа-адренергической активностью и при применении в обычных дозах не оказывает значительного стимулирующего влияния на ЦНС.

При местном применении в офтальмологии вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы.

Фенилэфрин обладает выраженным стимулирующим действием на постсинаптические α-адренорецепторы, оказывает очень слабое воздействие на β-адренорецепторы миокарда. Препарат обладает вазоконстрикторным действием, подобным действию норэпинефрина (норадреналина), при этом у него практически отсутствует хронотропное и инотропное действие на сердце. Вазопрессорный эффект фенилэфрина выражен слабее, чем у норадреналина, но является более длительным. Вызывает вазоконстрикцию через 30-90 сек после инстилляции, продолжительность действия - 2-6 ч.

После инстилляции фенилэфрин сокращает дилататор зрачка и гладкие мышцы артериол конъюнктивы, тем самым вызывая расширение зрачка. Мидриаз наступает в течение 10-60 мин после однократного закапывания. Продолжается после закапывания 2.5% раствора и сохраняется в течение 2 ч, 10% раствора - 3-7 ч. Мидриаз, вызываемый фенилэфрином, не сопровождается циклоплегией.

Абсорбция быстрая. C_max даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, C_max и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Абсолютная биодоступность составляет 67%. V_d даклатасвира после однократного в/в введения в дозе 100 мкг составляет 47 л. Связывание с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С¹⁴, 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита С, Т_1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч.

Фенилэфрин легко проникает в ткани глаза, C_max в плазме возникает через 10-20 мин после местного применения. Предварительная инстилляция местных анестетиков может увеличивать системную абсорбцию и пролонгировать мидриаз. Фенилэфрин выделяется с мочой в неизмененном виде (<20%) или в виде неактивных метаболитов.

Поскольку действие препарата Ирифрин при беременности и в период лактации изучено недостаточно, применение препарата у этих пациентов возможно только в случаях, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Противопоказания: детский возраст до 12 лет (капли глазные 10%); недоношенные (капли глазные 2.5%).

Даклатасвир не следует применять в виде монотерапии.

Поскольку даклатасвир применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Перед назначением даклатасвира следует проводить скрининг на наличие вируса гепатита В. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии даклатасвиром рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

С осторожностью следует применять фенилэфрин у пациентов с сахарным диабетом из-за риска развития повышения АД, связанного с нарушением вегетативной регуляции, а также у пациентов пожилого возраста - из-за увеличения риска реактивного миоза.

С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО, а также в течение 21 дня после прекращения их приема.

Превышение рекомендуемой дозы у пациентов с травмами, заболеваниями глаза или его придатков, в послеоперационном периоде или со сниженной слезопродукцией (анестезия) может приводить к увеличению абсорбции фенилэфрина и развитию системных побочных эффектов.

Вследствие того, что фенилэфрин при местном применении вызывает гипоксию конъюнктивы, следует с осторожностью применять у пациентов с серповидно-клеточной анемией, при ношении контактных линз, после оперативных вмешательств (ухудшение заживления).

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1В3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Мидриатический эффект фенилэфрина усиливается при его использовании в комбинации с местным применением атропина. Из-за усиления вазопрессорного действия возможно развитие тахикардии.

С осторожностью применять Ирифрин 2.5% или 10% капли глазные одновременно с ингибиторами МАО или в течение 21 дня после прекращения, т.к. имеется риск развития неконтролируемого подъема АД.

Вазопрессорное действие адреномиметических средств может также потенцироваться при совместном применении с трициклическими антидепрессантами, пропранололом, резерпином, гуанетидином, метилдопой и м-холиноблокаторами.

Применение препарата Ирифрин в форме капель глазных 10% в сочетании с системным применением бета-адреноблокаторов может привести к острой артериальной гипертензии.

Ирифрин может потенцировать угнетающее влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы при ингаляционном наркозе.

Применение совместно с симпатомиметиками может усиливать кардиоваскулярные эффекты фенилэфрина.

Симптомы: проявления системного действия фенилэфрина.

Лечение: применение альфа-адреноблокаторов (например, 5-10 мг фентоламина в/в). При необходимости можно повторить инъекцию.