Даклавизар и Липоплюс 20

Лечение хронического гепатита С у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

Введение липидов в качестве источника энергии и незаменимых жирных кислот, включая омега-6 и омега-3 жирные кислоты, как часть режима парентерального питания, когда пероральное или энтеральное питание невозможно, недостаточно или противопоказано.

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. Даклатасвир следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами.

Липоплюс 20 предназначен для введения в центральные и периферические вены. Температура вводимой эмульсии должна соответствовать комнатной.

Взрослым

Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Рекомендуемая доза - 1-2 г липидов/кг массы тела/сут, что соответствует 5-10 мл/кг массы тела/сут. Скорость инфузии жировых эмульсий должна быть максимально низкой и в первые 15 мин должна составлять 50% от максимальной скорости инфузии.

Максимальная скорость инфузии - до 0.15 г липидов/кг массы тела/ч, что соответствует до 0.75 мл/кг массы тела/ч. Скорость инфузии должна быть снижена у истощенных пациентов.

Продолжительность применения

Т.к. клинический опыт длительного применения препарата Липоплюс 20 ограничен, как правило, он не должен вводиться дольше чем в течение одной недели. В случае необходимости эмульсия может вводиться более длительное время под тщательным контролем метаболизма.

Повышенная чувствительность к даклатасвиру; одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина, такими как противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные средства (препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)); при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир); беременность и период лактации; возраст до 18 лет.

Препарат нельзя назначать при следующих состояниях:

• тяжелая гиперлипидемия;
• выраженные нарушения свертывания крови;
• внутрипеченочный холестаз;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность при невозможности гемофильтрации или диализа;
• острая фаза инфаркта миокарда или инсульта;
• острая тромбоэмболия;
• жировая эмболия;
• повышенная чувствительность к белку яиц, рыбы или соевых бобов, к любому из действующих или вспомогательных веществ.

Общие противопоказания для парентерального питания:

• нестабильное, угрожающее жизни нарушение кровообращения (коллапс и шок);
• нестабильное состояние метаболизма (например, тяжелые посттравматические состояния, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелый сепсис, ацидоз);
• отек легких;
• гипергидратация;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• гипотоническая дегидратация;
• выраженная гипокалиемия.

С осторожностью: при назначении препарата пациентам с состояниями, сопровождающимися нарушением жирового метаболизма (такими как почечная недостаточность, компенсированный сахарный диабет, панкреатит, нарушение функции печени легкой и средней степени, гипотиреоз (с гипертриглицеридемией), заболевания легких и сепсис легкой и средней степени).

Специальных контролируемых клинических исследований по применению в детском возрасте не проводилось, поэтому применение препарата у этой категории пациентов возможно только после тщательной оценки риск/польза с учетом необходимости снижения скорости инфузии.

Т.к. даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии, нежелательные реакции зависят от комбинации лекарственных препаратов, входящих в схему лечения.

Неблагоприятные побочные реакции перечислены ниже по системам органов и частоте развития. Прн соблюдении рекомендаций по применению они развиваются очень редко (<1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень редкие- гиперкоагуляция.

Со стороны иммунной системы: очень редкие - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редкие - гиперлипидемия, гипергликемия, метаболический ацидоз.

Эти неблагоприятные побочные реакции являются дозозавнсимыми и, поэтому, чаще возникают при относительной или абсолютной передозировке препарата. Частота возникновения этих неблагоприятных побочных реакций менее 1/10 000 при применении препарата в строгом соответствии с инструкцией, соблюдении режима дозирования и контроля за правильным и безопасным введением препарата.

Со стороны ЦНС: очень редкие - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редкие - повышение или снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - одышка, цианоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень редкие - тошнота, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редкие - головная боль, "приливы", эритема, повышение температуры тела, потливость, озноб, боль в спине и грудной клетке, синдром жировой перегрузки. В случае развития неблагоприятных побочных реакций или повышения концентрации триглицеридов в плазме крови выше 3 ммоль/л у взрослых и 1.7 ммоль/л у детей необходимо снизить дозу или прекратить инфузию.

В случае возобновлении инфузии требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Триглицериды плазмы крови должны контролироваться с повышенной периодичностью.

Триглицериды, содержащие омега-3 жирные кислоты, могут увеличивать время свертывания крови и снижать агрегацию тромбоцитов. У пациентов с аспирин-индуцированной астмой также могут ухудшаться функции легких.

Синдром "жировой перегрузки"

Нарушение способности к утилизации триглицеридов, которое может быть вызвано передозировкой, может привести к синдрому "жировой перегрузки". Необходимо проводить мониторинг с целью раннего выявления симптомов метаболической перегрузки. Синдром "жировой перегрузки" может быть генетической этиологии (индивидуальные различия в метаболизме), кроме того, на жировой обмен могут влиять имеющиеся или перенесенные заболевания. Этот синдром может также развиться на фоне тяжелой гипертриглицеридемии, даже при соблюдении рекомендуемой скорости инфузии, а также на фоне развития тяжелых осложнений, таких как почечная недостаточность или инфекция. Синдром "жировой перегрузки" характеризуется гиперлипидемией, лихорадкой, жировой инфильтрацией, гепатомегалией (с желтухой или без неб), спленомегалией, анемией, лейкоцитопенией, тромбоцитопенией, нарушением свертывания крови, гемолизом и ретикулоцитозом, не соответствующими норме функциональными пробами печени и комой. Симптомы имеют обратимый характер и обычно исчезают после прекращения инфузии. В случае появления признаков синдрома "жировой перегрузки" введение препарата Липоплюс 20 должно быть немедленно прекращено.

Высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С, не обладает выраженной активностью против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита С, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных.

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита С 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC₅₀ <1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Липоплюс 20 предназначен для восполнения энергии и полиненасыщенных ("незаменимых") омега-6 и омега-3 жирных кислот, как часть режима парентерального питания. Липоплюс 20 содержит триглицериды средней цепи, соевых бобов масло (триглицериды длинной цепи) и триглицериды, содержащие омега-3 жирные кислоты (триглицериды длинной цепи).

Триглицериды средней цепи подвергаются гидролизу, выведению из плазмы крови и окислению быстрее, чем триглицериды длинной цепи.

Только омега-6 и омега-3 триглицериды длинной цепи содержат полиненасыщенные жирные кислоты. Они, главным образом, предназначены для предотвращения и лечения недостатка незаменимых жирных кислот, а также являются источником энергии. Липоплюс 20 содержит незаменимые омега-6 жирные кислоты, в основном в форме линолевой кислоты, и омега-3 жирные кислоты в форме α-линоленовой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты.

Отношение омега-6/омега-3 жирных кислот в препарате Липоплюс 20 составляет примерно 3:1.

Абсорбция быстрая. C_max даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, C_max и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Абсолютная биодоступность составляет 67%. V_d даклатасвира после однократного в/в введения в дозе 100 мкг составляет 47 л. Связывание с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С¹⁴, 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита С, Т_1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч.

C_max триглицеридов зависит от дозы, скорости введения, состояния метаболизма и состояния пациента (степени истощения). Среднецепочечные жирные кислоты имеют меньшее сродство к альбумину, чем длинноцепочечные жирные кислоты. Однако при введении в рекомендуемых дозах связывание с альбумином жирных кислот обоих типов происходит практически на 100 %, при этом ни среднецепочечные, ни длинноцепочечные жирные кислоты не проникают через гематоэнцефалический барьер и не попадают в цереброспинальную жидкость.

Безопасность применения препарата Липоплюс 20 во время беременности не изучена. Имеющиеся данные не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на течение беременности и внутриутробное развитие плода, роды и послеродовый период. Применение препарата во время беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.

Данные по применению препарата Липоплюс 20 в период грудного вскармливания отсутствуют. Неизвестно, проникает ли Липоплюс 20 в грудное молоко. Как правило, кормление грудью во время парентерального питания не рекомендуется.

Даклатасвир не следует применять в виде монотерапии.

Поскольку даклатасвир применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Перед назначением даклатасвира следует проводить скрининг на наличие вируса гепатита В. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии даклатасвиром рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Липоплюс 20 всегда должен быть составляющей частью парентерального питания, включающего назначение препаратов аминокислот и растворов углеводов. Тошнота, рвота, отсутствие аппетита и гипергликемия - симптомы, которые являются основанием для назначения парентерального питания или часто имеются у пациентов, которым показано парентеральное питание.

При введении препарата Липоплюс 20 необходимо контролировать концентрацию триглицеридов в плазме крови. У пациентов с подозрением на нарушение жирового метаболизма исходная гиперлипидемия должна быть устранена до начала инфузии. Гипертриглицеридемия спустя 12 ч после введения препарата указывает на нарушение метаболизма жиров.

В зависимости от состояния метаболизма пациента может развиться преходящая гипертриглицеридемия или повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Если концентрация триглицеридов в плазме во время введения жировой эмульсии превышает указанные выше предельные значения для взрослых и детей, рекомендовано снизить скорость инфузии. Если концентрация триглицеридов в плазме остается выше предельных значений, введение должно быть приостановлено до нормализации концентрации триглицеридов в плазме крови.

Необходим контроль электролитов, баланса жидкости или массы тела, кислотно-основного равновесия, концентрации глюкозы в плазме крови, а при длительном применении — клеточного состава крови, коагулограммы и функций печени. При любом из симптомов аллергической реакции (например, высокой температуре, ознобе, сыпи или одышке) необходимо немедленно прекратить инфузвю препарата Липоплюс 20.

Передозировка может привести к синдрому "жировой перегрузки".

Данные по применению препарата Липоплюс 20 у детей и подростков отсутствуют, а данные по применению у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью ограничены.

Данные по применению препарата Липоплюс 20 в период более 7 дней также ограничены.

Жировая эмульсия может снизить точность лабораторных исследований (например, билирубин, лактатдегадрогеназа, степень насыщения крови кислородом, гемоглобин), если образцы крови взяты во время или сразу после окончания инфузии препарата. У большинства пациентов липиды исчезают из кровотока через 5 — 6 ч после завершения инфузии.

Применение жировых эмульсий в качестве единственного источника энергии может спровоцировать возникновение метаболического ацидоза. Одновременное применение растворов углеводов предупреждает развитие этого осложнения. Таким образом, инфузия жировой эмульсии всегда должна сочетаться с введением в достаточных количествах углеводных растворов или препаратов, содержащих аминокислоты и углеводы. Входящий в состав препарата витамин Е влияет на эффективность витамина К, участвующего в синтезе факторов свертывания крови. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам с нарушениями свертывания крови или подозрением на дефицит витамина К.

Липоплюс 20 содержит 2.6 ммоль натрия/л. Это необходимо учитывать у пациентов, находящихся на бессолевой диете.

Если при введении препарата используются фильтры, они должны быть жиро проницаемыми.

Перед введением жировой эмульсии вместе с другими растворам через Y-образный или обходной коннекторы необходимо проверить совместимость этих препаратов. Особую осторожность следует проявлять при совместном введении с растворами, которые содержат двухвалентные электролиты (например, кальций).

Бутылка для одноразового применения. Оставшиеся неиспользованными объемы

препарата выбрасывать.

Перед применением аккуратно взболтать.

Эмульсию использовать только в том случае, если после взбалтывания она однородна и бутылка не повреждена. Перед применением визуально оценить однородность эмульсии. После случайного замораживания препарат не подлежит использованию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами, а также заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1В3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Исследований по взаимодействиям не проводилось.

Гепарин вызывает временное повышение активности липопротеинлипазы в плазме крови. Вначале это может привести к усиленному липолизу в плазме, за которым следуетвременное снижение концентрации триглицеридов.

Соевых бобов масло содержит в своем составе витамин К. Однако его содержание в препарате Липоплюс 20 настолько низкое, что значительного влияния на процессы свертывания крови у пациентов, получающих непрямые антикоагулянты — производные кумарина, не оказывается. Тем не менее, у пациентов, получающих антикоагулянты, необходим контроль коагулограммы.

Липоплюс 20 нельзя использовать как носитель растворов электролитов или других лекарственных препаратов, нельзя смешивать с другими растворами для инфузии без предварительной проверки совместимости, т.к в этом случае не может быть гарантирована стабильность жировой эмульсии.

При отсутствии исследований по совместимости Липоплюс 20 не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: передозировка, приводящая к развитию синдрома "жировой перегрузки", может возникнуть или в результате слишком быстрого введения жировой эмульсии или вследствие изменения состояния пациента, например при нарушении функции почек или присоединении инфекции. Передозировка может привести к развитию неблагоприятных побочных реакций.

Значительная передозировка жировой эмульсии, содержащей триглицериды средней цепи, особенно без сопутствующего введения растворов углеводов, может привести к метаболическому ацидозу.

Лечение: при передозировке показано немедленное прекращение инфузии. Дальнейшие терапевтические меры зависят от конкретных симптомов и их тяжести. В случае возобновлении инфузии после устранения симптомов, скорость введения должна увеличиваться постепенно под постоянным наблюдением состояния пациента.