Даклавизар и Ревалгин

Лечение хронического гепатита С у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.

• слабо или умеренно выраженный болевой синдром при спазмах гладкой мускулатуры внутренних органов - почечная и желчная колики, спазмы кишечника, дисменорея и другие спастические состояния внутренних органов;
• для кратковременного симптоматического лечения при головных болях, мигренозных болях, болях в суставах, невралгии, ишиалгии, миалгии;
• как вспомогательное средство может применяться для уменьшения болей после хирургических и диагностических вмешательств;
• для снижения повышенной температуры тела при простудных и инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. Даклатасвир следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами.

Парентерально (в/в, в/м).

Взрослым и подросткам старше 15 лет при острых тяжелых коликах вводят в/в медленно (по 1 мл в течение 1 мин) по 2 мл; при необходимости повторно через 6-8 ч. Для медленного в/в введения обычно достаточно 2 мл препарата.

В/м вводят 2 мл раствора 2 раза/сут; суточная не должна превышать 4 мл. Продолжительность лечения не более 5 дней.

В/м или в/в Ревалгин назначают детям в зависимости от возраста в следующих разовых дозах:

При необходимости может быть назначено повторное введение препарата в таких же дозах.

Раствор несовместим в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Перед введением инъекционного раствора его следует согреть в руке.

Повышенная чувствительность к даклатасвиру; одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина, такими как противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные средства (препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)); при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир); беременность и период лактации; возраст до 18 лет.

• угнетение костномозгового кроветворения;
• стабильная и нестабильная стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения функции печени или почек;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тахиаритмия;
• острая перемежающаяся порфирия;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• гиперплазия предстательной железы (с клиническими проявлениями);
• кишечная непроходимость и мегаколон;
• коллапс;
• беременность (I триместр и последние 6 недель);
• период лактации;
• ранний детский возраст (до 3 мес или с массой тела менее 5 кг);
• повышенная чувствительность к производным пиразолона (бутадион) и другим компонентам препарата.

С осторожностью и под контролем врача следует применять препарат больным с нарушенной функцией печени или почек, при склонности к артериальной гипотензии, бронхиальной астме, повышенной индивидуальной чувствительности к НПВС или ненаркотическим анальгетикам (в т.ч. "аспириновая триада" в анамнезе).

Детям и подросткам до 18 лет препарат следует применять только по назначению врача.

Т.к. даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии, нежелательные реакции зависят от комбинации лекарственных препаратов, входящих в схему лечения.

В терапевтических дозах препарат обычно хорошо переносится.

Иногда возможны аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, очень редко - анафилактический шок, крапивница), ангионевротический отек.

В единичных случаях - чувство жжения в эпигастральной области, сухость во рту, головная боль.

Возможны головокружение, снижение АД, тахикардия, цианоз.

При длительном приеме - нарушения кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз (может проявляться следующими симптомами: немотивированный подъем температуры, озноб, боль в горле, затруднение глотания, стоматит, а также развитие явлений вагинита или проктита).

При склонности к бронхоспазму возможно провоцирование приступа.

В очень редких случаях - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса- Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко (обычно при длительном приеме или назначении высоких доз) - нарушения функции почек, олигурия, анурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, окрашивание очи в красный цвет.

Очень редко: снижение потоотделения, парез аккомодации, затрудненное мочеиспускание.

Местные реакции: при в/м введении возможны инфильтраты в месте введения.

О всех побочных эффектах следует сообщать лечащему врачу.

Высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С, не обладает выраженной активностью против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита С, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных.

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита С 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC₅₀ <1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.

Спазмоанальгетик. В состав препарата входят ненаркотический анальгетик метамизол натрия (анальгин), миотропное спазмолитическое средство питофенона гидрохлорид и холиноблокирующее средство фенпивериния бромид.

Метамизол является производньм пиразолона. Обладает болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительньм действием.

Питофенон, подобно папаверину, оказывает прямое миотропное действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и вызывает ее расслабление.

Фенпивериний за счет холиноблокирующего действия оказывает дополнительное расслабляющее воздействие на гладкую мускулатуру.

Сочетание трех компонентов препарата приводит к взаимному усилению их фармакологического действия, выражающееся в облегчении боли, расслаблении гладких мышц, снижении повышенной температуры тела.

Абсорбция быстрая. C_max даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, C_max и C_min в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Абсолютная биодоступность составляет 67%. V_d даклатасвира после однократного в/в введения в дозе 100 мкг составляет 47 л. Связывание с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С¹⁴, 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита С, Т_1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч.

Даклатасвир не следует применять в виде монотерапии.

Поскольку даклатасвир применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Перед назначением даклатасвира следует проводить скрининг на наличие вируса гепатита В. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.

Во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии даклатасвиром рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Не использовать для купирования острых болей в животе (до выяснения причины).

В период лечения препаратом нельзя применять алкоголь.

Парентеральное введение обычно используется в экстренных случаях (почечная или печеночная колика) и в тех случаях, когда прием внутрь невозможен (или нарушено всасывание из ЖКТ). Требуется особая осторожность при введении 2 мл раствора и более (риск резкого снижения АД). В/в инъекцию следует проводить медленно, в положении лежа и под контролем АД,ЧСС и частоты дыхания.

При длительном (более недели) применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты физической и психической реакции.

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1В3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Одновременное применение Ревалгина с другими ненаркотическими анальгетиками может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

Трициклические антидепрессанты, противозачаточные средства для приема внутрь, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола в печени и повышают его токсичность.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола.

Одновременное применение с циклоспорином снижает уровень последнего в крови.

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия.

При совместном назначении с Н₁-гистаминоблокаторами, бутирофенонами, фенотиазинами, амантадином и хинидином возможно усиление м-холинолитического действия.

При совместном применении с этанолом - взаимное усиление эффектов.

Одновременное применение с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии.

Рентгеноконтрастные лекарственные средства и коллоидные кровезаменители не должны применяться во время лечения препаратами, содержащими метамизол натрия.

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические лекарственные средства, непрямые антикоагулянты, глюкокортикостероиды и индометацин, может увеличивать выраженность их действия.

Эффект усиливают кодеин, Н₂-гистаминоблокаторы и пропранолол (замедляет инактивацию метамизола натрия).

Раствор для инъекций фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

При необходимости одновременного применения указанных и других лекарственных препаратов следует проконсультироваться с врачом.

При передозировке препаратом могут наблюдаться следующие симптомы: рвота, ощущение сухости во рту, изменение потовыделения, нарушение аккомодации, артериальная гипотензия, сонливость, спутанность сознания, нарушение функции печени и почек, судороги.

Лечение - симптоматическое.