Даклинза и Иммунин

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

• с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;
• с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.

• лечение и профилактика эпизодов кровоточивости при врожденном или приобретенном дефиците фактора IX (гемофилия В, гемофилия В с ингибиторами к фактору IX, приобретенный дефицит фактора IX, обусловленный спонтанным развитием ингибиторов к фактору IX).

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг 1 раз/сут независимо от приема пиши. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Даклинза при использовании в дозе 60 мг 1 раз/сут в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log₁₀ от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 ч, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 ч от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.

Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4)

Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг 1 раз/сут (3 таб. 30 мг или 1 таб. 60 мг и 1 таб. 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.

Лечение необходимо начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения гемофилии.

Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество вводимого фактора IX выражается в Международных Единицах (ME) активности, установленных относительно международного стандарта ВОЗ для препаратов фактора IX, действующего в настоящий момент.

Активность фактора IX в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы), либо в Международных Единицах (относительно международного стандарта для концентратов фактора IX).

Одна ME активности фактора IX эквивалентна активности фактора IX, содержащегося в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Расчет необходимой дозы фактора IX основан на эмпирическом наблюдении, что введение 1 ME фактора IX на кг массы тела повышает активность фактора IX в плазме на 0.8% от нормального уровня.

Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимая доза = масса тела (кг) х желаемое повышение уровня фактора IX (%) х 1.2

При расчете количества вводимого препарата и определении частоты введений всегда необходимо ориентироваться на клиническую эффективность в каждом конкретном случае. Препараты фактора IX редко требуют введения чаще, чем 1 раз/сут. При нижеупомянутых случаях кровоточивости, активность фактора IX не должна опускаться ниже указанного уровня в соответствующий период.

При расчете доз при эпизодах кровоточивости и хирургических вмешательствах можно руководствоваться следующей таблицей:

Контроль за дозами препарата должен осуществлять врач. Приводимая таблица может служить в качестве вспомогательного руководства.

При определенных обстоятельствах может потребоваться введение более высоких доз, чем расчетные, в особенности это касается начальных доз.

В ходе лечения рекомендуется проводить определение уровня фактора IX для проверки правильности подбора дозы и частоты повторных инфузий. В частности, тщательный мониторинг заместительной терапии посредством анализа на свертываемость (активность фактора IX в плазме) необходим в случае обширных хирургических вмешательств. Отдельные пациенты могут по-разному реагировать на фактор IX, при этом у них наблюдаются разные уровни восстановления фактора IX и разные T_1/2.

Для долговременной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В обычно назначают дозы от 20 до 40 МЕ/кг массы тела с интервалом введения от 3-х до 4-х сут.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут быть необходимы более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Данных о применении Иммунина у детей младше 6 лет недостаточно.

Пациентам необходимо проводить мониторинг на возможное развитие ингибиторов к фактору IX. Если не удается достичь ожидаемого уровня активности фактора IX в плазме, или кровоточивость не купируется введением соответствующей дозы препарата, необходимо провести исследование на наличие ингибиторов к фактору IX. У пациентов с высокими уровнями ингибиторов терапия фактором IX может оказаться неэффективной и следует рассмотреть другие возможности терапии. Ведение таких пациентов должно проводиться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Если титр ингибиторов менее 10 единиц Бетезда (БЕ) на 1 мл, введение дополнительного количества человеческого фактора свертывания IX может нейтрализовать ингибитор. У пациентов с титрами ингибиторов выше 10 БЕ или с высоким уровнем анамнестического ответа следует рассмотреть возможность применения концентратов активированного или неактивированного протромбинового комплекса или рекомбинантного активированного фактора VII. Эти виды терапии должны проводиться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией.

Способ введения

Иммунин подлежит растворению строго непосредственно перед введением. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Мутный раствор или раствор с включениями не должен использоваться. Приготовленный раствор должен быть быстро использован (препарат не содержит консервантов). Любой неиспользованный остаток раствора должен быть соответствующим образом уничтожен.

Приготовление раствора концентрата:

1. Нагрейте закупоренный флакон с растворителем (вода для инъекций) до комнатной температуры (максимально до 37°С).
2. Удалите защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и растворителем и продезинфицируйте резиновые пробки обоих флаконов.
3. Удалите защитную упаковку с одного конца прилагаемой иглы-переходника, поворачивая и потягивая ее. Свободный конец иглы введите в резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно снимите защитную/паковку с другого конца иглы-переходника, не касаясь открытого конца.
5. Переверните флакон с растворителем, поместите его над флаконом с лиофилизатом и введите свободный конец иглы в этот флакон через резиновую пробку. Растворитель будет перетекать во флакон с лиофилизатом под действием вакуума.
6. Разъедините флаконы, вынув иглу-переходник из флакона с лиофилизатом. Слегка встряхните или повращайте флакон с лиофилизатом для ускорения растворения.
7. После полного растворения лиофилизата введите во флакон прилагаемую воздуховодную иглу, и вся пена осядет. Удалите воздуховодную иглу.

Химическая и физическая стабильность готового раствора составляет 6 ч при комнатной температуре. Однако в связи с риском микробиологического загрязнения Иммунин следует использовать непосредственно после приготовления раствора. Готовый раствор не следует хранить в холодильнике.

Введение

1.Снимите защитную упаковку с прилагаемой иглы-фильтра, поворачивая и потягивая ее, и насадите иглу на стерильный одноразовый шприц. Наберите раствор в шприц.

1. Снимите иглу-фильтр со шприца и медленно введите раствор в/в (максимальная скорость введения 2 мл/мин) с помощью прилагаемой иглы-"бабочки" для трансфузии (или прилагаемой одноразовой иглы).

Инфузия

При проведении инфузии следует использовать одноразовую систему для инфузии с соответствующим фильтром.

• препарат не должен применятся в виде монотерапии;
• гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
  • противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
  • антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентим);
  • системные ГКС (дексаметазон);
  • растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).
• одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра);
• при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.

Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

• ДВС-синдром и/или гиперфибринолиз;
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам.

При развитии таких противопоказаний в ходе лечения препарат Иммунин можно вводить только в случае угрожающих жизни кровотечений.

Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз/сут в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) HЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности АЛТ и ACT. В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

НЛР, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2.

^а - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; зозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение АД; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, ЩФ, липазы, гипоальбуминемия.

Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%) и тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ. приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакции была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены и таблице 3.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии

^а - результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений взрослых и детей, версии 1.0
^б - верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Приведенные далее побочные явления были отмечены при использовании препарата. Их частота оценивалась, исходя из следующих критериев: очень частые (>1/10), частые (>1/100; <1/10), нечастые (> 1/1000; <1/100), редкие ( >1/10000; <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

1. Отмеченные в ходе клинических испытаний. Исследования с Иммунином, содержащим гепарин.

Всего 277 введений. Частота побочных явлений > 1/1000: <1/100 , т.е. нечастые.

Со стороны кожи: сыпь

Исследования с Иммунином, не содержащим гепарин.

Всего 646 введений. Частота побочных явлений >1/1000; <1/100 , т.е. нечастые.

Со стороны дыхательной системы: пощипывание/раздражение в горле, сухой кашель.

Со стороны кожи: зуд

2.Отмеченные в ходе постмаркетинговых исследований.

Все нижеперечисленные побочные эффекты наблюдаются очень редко ( <1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, ДВС-синдром.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, тяжелая анафилаксия, сосудистый отек, приливы, генерализованная сыпь, крапивница.

Со стороны ЦНС: головная боль, беспокойство, ощущение покалывания в теле.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, инфаркт миокарда, снижение АД, эпизоды тромбоэмболии, легочные эмболии, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: свистящее дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны кожи: сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротический синдром.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: озноб, жжение и покалывание в месте введения, лихорадка, реакции повышенной чувствительности, сонливость, чувство стеснения в груди.

Нечасто у больных, получавших лечение препаратами, содержащими фактор IX, наблюдались реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (в т.ч. сосудистый отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, генерализованная сыпь, головная боль, крапивница, снижение АД, сонливость, тошнота, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, ощущение покалывания в теле, рвота, свистящее дыхание). В некоторых случаях эти реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии и развивалась в связи с развитием преходящих ингибиторов к фактору IX.

Имеются сообщения о развитии нефротического синдрома при попытке проведения программы иммунотолерантности у больных гемофилией с ингибиторами и аллергическими реакциям в анамнезе.

У больных с гемофилией В могут образоваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Клинически развитие ингибиторов проявляется недостаточным эффектом терапии. В таких случаях рекомендуется проконсультироваться со специалистами гемофильного центра. В настоящее время опыт применения препарата Иммунин у пациентов, ранее не получавших факторы свертывания крови, мал.

Существует потенциальный риск развитая тромбоэмболических эпизодов в ответ на введение препарата фактора IX, причем этот риск выше у препаратов с низкой степенью очистки. При применении препаратов фактора IX низкой степени очистки были отмечены случаи инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов высокой степени очистки редко приводит к таким побочным эффектам.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ даклатасвира варьируют от 0.001 до 1.25 нМ при генотипах 1а, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0.034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС₅₀, равном 0.020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 ч, на 3.2 log₁₀ МЕ/мл.

Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.

Резистентность в культуре клеток

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентости (ЕС₅₀<1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vilro

Резистентность в клинических исследованиях

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир

В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир+Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93M. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L3 I и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0.5% - L31+Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31+Y93H.

Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон алъфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невируcологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).

Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68 000 дальтон. Он синтезируется в печени и является витамин-К-зависимым фактором свертывания. Фактор IX активируется фактором XIa по внутреннему пути свертывания или комплексом фактор VII/тканевой фактор по внешнему пути свертывания. Активированный фактор IX в комплексе с фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует сгусток. Гемофилия В является наследственным сцепленным с полом нарушением свертывания крови вследствие пониженного уровня фактора IX и проявляется массивными кровоизлияниями в суставы, мышцы или внутренние органы, которые происходят либо спонтанно, либо в результате случайных травм или операций. Заместительная терапия повышает плазменный уровень фактора IX и, таким образом, позволяет временно корректировать дефицит фактора и снижает тенденцию к кровоточивости.

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозе 60 мг 1 раз/сут в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) С_max даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой концентрация-время (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг×ч/мл и C_min составляло 232 (83) нг/мл.

Всасывание

Абсорбция быстрая. С_max даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, С_max, C_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев . Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает С_max препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.

Распределение

V_d даклатасвира после однократного в/в введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.

Метаболизм

В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С]-даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой ( преимущественно в неизмененном виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, T_1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим в/в введением 100 мкг [¹³С, ¹⁵N]-даклатаcвира, общий клиренс составлял 4.24 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (КК 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения С_max и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.

Пол

Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Подъем фактора IX in vivo в ответ на введение 1 МЕ/кг составляет 0.92±0.06 МЕ/100 мл (около 40%), биологический T_1/2 составляет около 20 ч. После в/в введения C_max достигается через 10-30 мин.

Даклатасвир+Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4.6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения прспаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения.

Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1.7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и в период лактации. Поэтому фактор IX следует использовать при беременности и в период лактации только при наличии строгих показаний.

Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии.

Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени.

Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.

Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таб. 60 мг (суточная доза) содержится 115.50 мг лактозы.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Как и при применении любого белкового препарата для в/в введения возможно возникновение аллергических реакций гиперчувствительности. Помимо фактора IX препарат содержит следовые количества человеческих белков. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную сыпь, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, снижение АД и анафилаксию. Необходимо рекомендовать пациентам при появлении таких симптомов немедленно прервать лечение и обратиться к врачу. В случае развития анафилактического шока необходимо применять современные стандартные методы противошоковой терапии.

У пациентов с высоким риском тромбоза (например, у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени, тромбофилию, состояния гиперкоагуляции, стенокардию, коронарную болезнь или острый инфаркт миокарда, или у недоношенных новорожденных) нельзя повышать уровень фактора IX выше 60% от нормы. Кроме того, этим пациентам, а также пациентам, получающим высокие дозы концентрата человеческого фактора свертывания крови IX, в связи с обширными хирургическими вмешательствами, необходим постоянный лабораторный контроль с целью своевременного выявления возможного развития ДВС и/или тромбоза. При подозрении на ДВС терапия препаратом должна быть немедленно прекращена.

При использовании медицинских препаратов, приготовленных из человеческой крови или плазмы, невозможно полностью исключить риск передачи инфекционных заболеваний. Это относится и к патогенам неизвестного происхождения. Однако риск передачи инфекций максимально снижен в результате:

• тщательного отбора доноров путем обследования и лабораторного скрининга индивидуальных доз плазмы и плазменных пулов на HBsAg, анти-ВИЧ и анти-HCV антитела;
• тестирования плазменных пулов на геномные последовательности ВИЧ-1 и ВИЧ-2, HAV, HBV, HCV и парвовируса В19;
• технологических этапов по удалению и инактивации вирусов-возбудителей и вирусов-моделей в процессе производства. Эффективность этих технологий подтверждена для ВИЧ-1, ВИЧ-2, HAV, HBV и HCV.

Применяемые технологии по удалению и инактивации могут быть ограниченно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких, например, как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим терапию концентратами факторов свертывания, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

Количество натрия в максимальной суточной дозе препарата может превышать 200 мг, что может представлять опасность для лиц, находящихся на гипосолевой диете.

При повторном лечении препаратами человеческого фактора свертывания IX пациентам необходимо регулярно проводить соответствующее лабораторное обследование с целью выявления возможного развития нейтрализующих антител (ингибиторов), определяемых в единицах Бетезда (БЕ).

В литературе имеются сообщения о взаимосвязи между развитием ингибиторов фактора IX и возникновением аллергических реакций. Поэтому пациенты с аллергическими реакциями должны проверяться на наличие ингибиторов.

Необходимо отметить, что пациенты с ингибиторами к фактору IX при повторном введении фактора IX имеют повышенный риск развития анафилаксии. Ввиду наличия риска возникновения аллергических реакций при применении концентратов фактора IX, первые введения фактора IX следует проводить по назначению лечащего врача под медицинским наблюдением для оказания надлежащей медицинской помощи в случае развития аллергических реакций.

Поскольку применение фактора IX было исторически связано с развитием тромбоэмболичееких осложнений, причем с более высоким риском для низкоочищенных препаратов, применение препаратов, содержащих фактор IX, у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВС-синдромом может представлять потенциальную опасность. В связи с наличием потенциального риска тромбоэмболических осложнений, при введении Иммунина пациентам с заболеваниями печени, пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным или пациентам с риском тромботических явлений или ДВС-синдромом следует проводить клиническое наблюдение с целью выявления ранних признаков тромбоза и коагулопатии потребления с проведением соответствующего лабораторного обследования. В каждом из этих случаев ожидаемую пользу от лечения Иммунином следует сопоставить с риском развития таких осложнений.

В интересах пациентов при введении препарата Иммунин рекомендуется каждый раз фиксировать название и номер серии препарата.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат Иммунин при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 3 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.

Даклатасвир является субстратом изофермета CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.

Препараты применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано

^а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4

В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑", клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔".

Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия

В настоящее время фармакологические взаимодействия с другими лекарственными препаратами неизвестны.

Как и любой из концентратов факторов, Иммунин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Следует использовать только входящий в комплект набор для введения, поскольку лечение может оказаться неэффективным вследствие адсорбции человеческого фактора свертывания на внутренних поверхностях некоторых изделий для инъекций или инфузии.

Желательно до и после введения препарата промывать общий венозный доступ изотоническим раствором хлорида натрия.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы I при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

Сообщения о симптомах передозировки человеческого фактора свертывания IX отсутствуют.