Дакоген и Фарморубицин быстрорастворимый

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:

• первичный и вторичный;
• все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей;
• остеосаркома.

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных миелодиспластическим синдромом.

Дакоген вводят путем в/в инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом).

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендуется проводить минимум 4 цикла лечения, однако для достижения полного или частичного эффекта может потребоваться более длительное лечение. После достижения полного эффекта следует проводить минимум 2 последующих цикла лечения. Опыт проведения более 8 циклов лечения ограничен. В каждом цикле лечения Дакоген применяют в фиксированной дозе 15 мг/м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые приблизительно 6 недель, в зависимости от клинического эффекта и токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м², а суммарная доза за цикл - 135 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) у пациента может быть установлено отсутствие ответа на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Коррекция дозы

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель и дозу снижают по следующей схеме:

• Для восстановления требуется менее 8 недель: дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м²/сут в течение 3 дней).
• Для восстановления требуется более 8 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания (т.е. при выявлении полного эффекта, частичного эффекта, гематологического улучшения или стабилизации заболевания) дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м² каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м²/сут в течение 3 дней).

При развитии миелосупрессии или ее осложнений терапия Дакогеном может быть прекращена или уменьшена доза, как указано выше. Терапия может быть возобновлена только после устранения активной и неконтролируемой инфекции.

При наличии любого из следующих биохимических изменений применение Дакогена возобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормального диапазона: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; уровень АЛТ и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (от 2° до 8°С) и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч.

Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

При в/в введении в качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений в течение 2-3 дней подряд.

Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ).

Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует назначать препарат в сниженных дозах.

У пациентов с нарушениями функции печени, если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает ВГН более, чем в 4 раза, доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Пациентам, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Фарморубицин быстрорастворимый рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инстилляций препарата в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит, проявляющийся дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу следует снизить до 30 мг.

При лечении рака мочевого пузыря in situ в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг.

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инстилляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Фарморубицин быстрорастворимый следует инстиллировать через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (в т.ч. при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Фарморубицин быстрорастворимый может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² c интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25.7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим антрациклинам или антрацендионам;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание).

Для в/в введения

• выраженная миелосупрессия;
• выраженные нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия кумулятивными дозами антрациклинов или антрацендионов.

Для введения в мочевой пузырь

• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря.

Наиболее важные и частые побочные эффекты децитабина - это миелосупрессия и ее последствия.

Результаты клинических исследований

Безопасность децитабина была изучена у 170 больных миелодиспластическим синдромом. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин

* в эту группу были включены 89 больных, но лечение получили только 83

** включая летальные случаи

*** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей, включая летальные случаи

**** зарегистрированы у больных, получавших децитабин в клинических исследованиях МДС и гематологических и негематологических опухолей.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (обычно носит транзиторный характер, достигая самого низкого уровня через 10-14 дней после введения препарата; восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности - синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST и зубца T), возможно - тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом). К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны перикардит, миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата. Возможны тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата; возможно появление гиперурикемии.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (обычно по окончании лечения овуляция восстанавливается, но возможно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность ранее подвергшейся облучению кожи.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, острый лимфолейкоз, миелолейкоз.

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия; затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит; флебосклероз, особенно при повторном введении в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелый целлюлит, некроз тканей.

Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности - язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2'-деоксицитидин) - аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к "старению" клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (>10^-4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска

* - ОМЛ - острый миелолейкоз

Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Быстро проникает в клетки, локализуется преимущественно в ядре. На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК путем интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков. Интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов.

Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м² путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.

Распределение

Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T_1/2 в терминальной фазе выведения примерно 0.78 ч. С_max в плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг ^_× ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.

После в/в введения онкологическим больным V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м², что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое (<1%). Кроме того, децитабин плохо связывается с P-гликопротеином.

Метаболизм

В клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается в ДНК ДНК-полимеразой. Данные in vitro свидетельствуют о том, что Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с деаминированием цитидин-деаминазой в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. До настоящего времени метаболиты децитабина in vivo однозначно не идентифицированы. Однако высокий общий клиренс и незначительное выведение неизмененного вещества с мочой (<1% введенной дозы) позволяют предположить существенный метаболизм вещества in vivo.

Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Выведение

После в/в введения онкологическим больным клиренс активного вещества из плазмы в среднем составляет примерно 130 л/ч × м². Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.

Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Распределение

После в/в введения эпирубицин быстро распределяется в тканях организма; не проникает через ГЭБ в определяемых количествах.

Метаболизм

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется, главным образом, в печени. Основными установленными метаболитами являются эпирубицинол, который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0- глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

Выведение

После в/в введения препарата (в дозе 60-150 мг/м²) пациентам с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. T_1/2 эпирубицинола соответствует таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 ч в желчи в форме эпирубицина (19%), эпирубицинола и других метаболитов. 9-12% дозы выводится с мочой (как в виде метаболитов, так и в неизмененном виде). Через 72 ч приблизительно 43% введенной дозы определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

В период лечения Дакогеном женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует использовать адекватные методы контрацепции. Женщинам следует избегать беременности (в т.ч. при лечении препаратом полового партнера). При необходимости назначения препарата при беременности, а также если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода. Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения Дакогена в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

Дакоген может усиливать имеющуюся у больных МДС миелосупрессию и ее последствия. Вызываемая Дакогеном миелосупрессия обратима. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение Дакогена может быть приостановлено или доза может быть снижена.

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный анализ клеточного состава крови, включая количество тромбоцитов.

Из-за возможности развития бесплодия в результате применения Дакогена мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводилось. При наличии слабости, утомляемости, головокружения, анемии пациент должен проявлять осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Фарморубицин быстрорастворимый следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Фарморубицином быстрорастворимым проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также ЭКГ-мониторирование. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности применение препарата немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и обычно не является показанием к отмене препарата. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Фарморубицина быстрорастворимого (900-1000 мг/м²) можно превышать только в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, как правило, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после ее окончания, однако в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До и во время проведения каждого цикла терапии (особенно при применении препарата в высоких дозах) необходимо проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов и других форменных элементов крови, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить введение препарата в другую вену. При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в т.ч. пакеты со льдом).

Фарморубицин быстрорастворимый может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии необходимо определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола.

Мужчины и женщины, получающие Фарморубицин быстрорастворимый, должны применять надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1%). При случайном попадании порошка или раствора на кожу требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза необходимо промыть глаз большим количеством воды в течение 15 мин.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он будет вытеснен другими препаратами. Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и поэтому чаще всего не взаимодействует с ингибиторами P-gp.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1%), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты из плазмы. Децитабин является слабым ингибитором основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека: величины IC50 в отношении CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 превышали 5700 нг/мл. Эти значения выше C_max децитабина в плазме крови больных (<100 нг/мл), получавших рекомендованные дозы препарата. Аналогично, децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл, т.е. значительно превышающих C_max в плазме крови при использовании рекомендованной дозы препарата, не стимулирует активности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 3А4/5) in vitro.

Децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов.

Фармацевтическая несовместимость

В отсутствие специальных исследований несовместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Дакоген нельзя вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

При совместном применении Фарморубицин быстрорастворимый может усилить токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств, особенно миелотоксический эффект и действие на ЖКТ.

При одновременном применении Фарморубицина быстрорастворимого с другими потенциально кардиотоксическими или кардиоактивными препаратами (блокаторами кальциевых каналов) необходимо мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения.

При совместном применении циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не рекомендуется).

Фармацевтическое взаимодействие

Фарморубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не допускается контакт Фарморубицина с растворами, имеющими щелочную реакцию, т.к. это может привести к гидролизу эпирубицина.

Фарморубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано.

Симптомы: в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении в дозах, превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными побочными реакциями, в основном миелосупрессией.

Лечение: специфического антидота нет. Проведение поддерживающей терапии.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.