Даксас и Спофиллин Ретард

• в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Препарат назначают внутрь в дозе 500 мкг 1 раз/сут.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Клинических данных о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью недостаточно, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.

У пациентов с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет в среднем 400 мг/сут. При условии хорошей переносимости, дозу можно увеличивать приблизительно на 25% от начальной каждые 2-3 дня до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Максимальные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети в возрасте 3-9 лет - 24 мг/кг/сут, 9-12 лет - 20 мг/кг/сут, 12-16 лет - 18 мг/кг/сут; пациенты в возрасте 16 лет и старше - 13 мг/кг/сут или 900 мг/сут.

Если при применении в указанных дозах появляются симптомы токсического действия или возникает необходимость дальнейшего увеличения дозы (вследствие недостаточного терапевтического эффекта), рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина - 10-20 мкг/мл. При меньших концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при больших - не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно увеличивается риск развития побочных эффектов. Частота приема зависит от лекарственной формы.

• среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Противопоказания вследствие отсутствия достаточного опыта применения:

• серьезные иммунодефицитные заболевания (в т.ч. ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия);
• серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит),
• рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи);
• хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 по классификации NYHA;
• лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у пациентов, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозно-галактозная мальабсорбция;
• депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью следует применять препарат при психических расстройствах в анамнезе; при легкой форме печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью); лечении ингибитором изофермента CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Наиболее часто: диарея (5.9%), снижение массы тела (3.4%), тошнота (2.9%), боли в животе (1.9%) и головная боль (1.7%). Эти побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения; большинство из них носят легкий или умеренный характер.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боли в животе; нечасто - гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редко - гематохезия, запор, повышение активности ГГТ, АСТ.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность; редко - нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, вертиго, головокружение; редко - дисгевзия.

Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность; редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редко - увеличение КФК в крови.

Прочие: нечасто - недомогание, астения, утомляемость.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревожность, раздражительность, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме - снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение. Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы.

Противовоспалительный препарат, ингибитор ФДЭ4. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4, основного циклического аденозинмонофосфата - метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным звеном в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНОα, интерферон гамма и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.

Ингибитор фосфодиэстераз, метилксантин. Увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); оказывает периферическое вазодилатирующее действие, увеличивает почечный кровоток, обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центры дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения.

Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE_2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Т.к. рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозе в диапазоне от 0.25 мг до 1 мг.

Всасывание

После приема внутрь 0.5 мг полная биодоступность рофлумиласта составляет примерно 80%. C_max рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0.5 до 2 ч) натощак. C_max N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает Т_Cmax рофлумиласта на 1 ч и снижает C_max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на C_max и Т_Cmax N-оксида рофлумиласт.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 0.5 мг V_d составляет около 2.9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта.

Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через ГЭБ. Нет никаких данных о специфической кумуляции или задержке рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (изоферменты системы цитохрома Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизирующимися этими изоферментами цитохрома Р450 крайне мала. Кроме того, в исследованиях in vitro показано отсутствие индукции изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение

После кратковременной в/в инфузии плазменный клиренс рофлумиласта составляет около 9.6 л/ч. После перорального приема T_1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17 ч и 30 ч соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в сут. После в/в или приема внутрь рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) общая ингибирующая активность ФДЭ4 снижалась на 9% (коррекция дозы не требуется).

Фармакокинетика рофлумиласта при приеме 1 раз/сут была исследована у 16 пациентов легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повышалась примерно на 20% у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью.

При приеме внутрь теофиллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Присутствие пищи в желудке может влиять на скорость (но не на степень) всасывания теофиллина, а также на его клиренс. При применении лекарственной формы обычной продолжительности действия C_max в плазме достигается через 1-2 ч.

После в/м инъекции абсорбция медленная и неполная.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде - 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, T_1/2. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T_1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у детей - 1-5 ч, у курильщиков - 4-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей - 10-45 ч.

T_1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, при ХОБЛ.

Противопоказано применение препарата Даксас при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данные по применению рофлумиласта у беременных женщин ограничены.

Не рекомендуется назначать препарат женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции.

Нельзя исключить, что грудной ребенок получит препарат при грудном вскармливании, поэтому в случае необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не оказывал влияния на параметры спермы или половые гормоны при лечении в течение 3 месяцев и в период последующих 3 месяцев после прекращения лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рофлумиласт проникает через плацентарный барьер; обладает репродуктивной токсичностью. Фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов с грудным молоком.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При беременности теофиллин применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что теофиллин выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Даксас - нестероидное противовоспалительное средство, предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Пациента следует предупредить о том, что для облегчения острого приступа важно всегда иметь назначенный врачом препарат, чтобы купировать приступ. Даксас в таком случае не эффективен.

В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, получавших Даксас, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать ее при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.

Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас пациентам, получающим постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС.

Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических исследований выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку риска и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций больных, в частности, у чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.

Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности развития побочных реакций пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

C осторожностью применять при тяжелой коронарной недостаточности (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенном атеросклерозе сосудов, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, желудочковой экстрасистолии, хронической сердечной недостаточности, повышенной судорожной готовности, при печеночной и/или почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), при неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции) или тиреотоксикозе, длительной гипертермии, гастроэзофагеальном рефлюксе, гипертрофии предстательной железы, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (особенно для пероральных форм).

С осторожностью применять ректально при диарее и заболеваниях прямой кишки.

Интенсивность действия теофиллина может уменьшаться у курящих.

Теофиллин не применяют одновременно с другими производными ксантина.

При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, вирусных инфекциях, а также у больных пожилого возраста дозу теофиллина следует уменьшить.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление с образованием N-оксид рофлумиласта при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3А4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором изофермента CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 - 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов этой ферментной системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами сальбутамол, формотерол, будесонид и применяемыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, аллопуринолом, циметидином, пероральными контрацептивами, изопреналином, линкомицином уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы, особенно неселективные, могут вызывать сужение бронхов, что уменьшает бронходилатирующий эффект теофиллина. Возможно уменьшение эффективности бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении стимуляторов β₂-адренорецепторов, кофеина, фуросемида действие теофиллина усиливается.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение эффективности теофиллина вследствие повышения его выведения из организма.

При одновременном применении с ацикловиром возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и усиление побочных реакций.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, нифедипином, фелодипином обычно незначительно или умеренно изменяется концентрация теофиллина в плазме крови при отсутствии изменений бронхолитического действия. Описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и усиления его побочного действия у пациентов, одновременно получающих верапамил или нифедипин.

При одновременном применении дисульфирама повышается концентрация теофиллина в плазме крови и развиваются токсические реакции.

При одновременном применении солей лития возможно уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с пропранололом уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении с фенитоином уменьшаются концентрации теофиллина и фенитоина в плазме крови и уменьшается их терапевтическая эффективность.

При одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном интенсивность действия теофиллина может уменьшаться вследствие увеличения его клиренса.

При одновременном применении с эноксацином или другими фторхинолонами возможно значительное повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы 2.5 мг и однократной дозы 5 мг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.