Даксас и Сульперацеф

• в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Цефоперазон/сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции полового тракта.

Препарат назначают внутрь в дозе 500 мкг 1 раз/сут.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Клинических данных о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью недостаточно, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.

У пациентов с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

В/в или в/м.

Взрослым - по 2-4 г/сут с интервалом в 12 ч; при тяжелых, упорно протекающих инфекциях - по 8 г/сут. Максимальная суточная доза - 8 г.

Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин - коррекция дозы; КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут,. КК менее 14 мл/мин - 500 мг 2 раза/сут).

Детям - 40-80 мг/кг/сут в 2-4 приема; при тяжелых, длительно протекающих инфекциях - по 160 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза - 160 мг/кг/сут. При необходимости введение более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций, разводят до 20 мл тем же раствором и вводят в течение 15-60 мин, в/в инъекции - 3 мин.

Для в/м введения для растворения используют стерильную воду для инъекций. Для получения концентрации цефоперазона 250 мг/мл и более, разведение проводят в 2 этапа: стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина.

• среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Противопоказания вследствие отсутствия достаточного опыта применения:

• серьезные иммунодефицитные заболевания (в т.ч. ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия);
• серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит),
• рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи);
• хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 по классификации NYHA;
• лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у пациентов, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозно-галактозная мальабсорбция;
• депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью следует применять препарат при психических расстройствах в анамнезе; при легкой форме печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью); лечении ингибитором изофермента CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон и любые другие цефалоспорины.

Наиболее часто: диарея (5.9%), снижение массы тела (3.4%), тошнота (2.9%), боли в животе (1.9%) и головная боль (1.7%). Эти побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения; большинство из них носят легкий или умеренный характер.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боли в животе; нечасто - гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редко - гематохезия, запор, повышение активности ГГТ, АСТ.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность; редко - нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, вертиго, головокружение; редко - дисгевзия.

Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность; редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редко - увеличение КФК в крови.

Прочие: нечасто - недомогание, астения, утомляемость.

Аллергические реакции: анафилактический шок, преходящая эозинофилия, лихорадка.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Кожные реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса-Джонсона. Риск их выше у больных с аллергическими реакциями (особенно на пенициллин) в анамнезе.

Система кроветворения: кровотечения (дефицит витамина К), снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении (как и другими бета-лактамными антибиотиками) может развиться обратимая нейтропения. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. Отмечается также снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая лейкопения и тромбоцитопения, а также гипотромбинемия.

Другие: Головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, гематурия, васкулит.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипотромбинемия.

Местные реакции: сульбактам/цефоперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль. При в/в введении препарата (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%).

Противовоспалительный препарат, ингибитор ФДЭ4. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4, основного циклического аденозинмонофосфата - метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным звеном в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНОα, интерферон гамма и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.

Антибактериальным компонентом цефоперазон-сульбактам является цефоперазон -цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируют микроорганизмы, устойчивые к бета-лактамным антибиотикам. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinetobacter colcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон активен in vitro в отношении широкого круга клинически значимых микроорганизмов:

грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета - гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки);

грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая S. marcescens), Salmonella и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;

анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species); грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella species); грамположительные палочки (включая Clostridium, Eubacterium и Eactobacillus species).

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Т.к. рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозе в диапазоне от 0.25 мг до 1 мг.

Всасывание

После приема внутрь 0.5 мг полная биодоступность рофлумиласта составляет примерно 80%. C_max рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0.5 до 2 ч) натощак. C_max N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает Т_Cmax рофлумиласта на 1 ч и снижает C_max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на C_max и Т_Cmax N-оксида рофлумиласт.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 0.5 мг V_d составляет около 2.9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта.

Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через ГЭБ. Нет никаких данных о специфической кумуляции или задержке рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (изоферменты системы цитохрома Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизирующимися этими изоферментами цитохрома Р450 крайне мала. Кроме того, в исследованиях in vitro показано отсутствие индукции изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение

После кратковременной в/в инфузии плазменный клиренс рофлумиласта составляет около 9.6 л/ч. После перорального приема T_1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17 ч и 30 ч соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в сут. После в/в или приема внутрь рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) общая ингибирующая активность ФДЭ4 снижалась на 9% (коррекция дозы не требуется).

Фармакокинетика рофлумиласта при приеме 1 раз/сут была исследована у 16 пациентов легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повышалась примерно на 20% у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

C_max сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения, 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (V_d=18.0-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперезона (V_d=10.2-11.3 л).

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении цефоперазона-сульбактама выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится, в основном, с желчью. При парентеральном введении цефоперазон/сульбактама T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечается. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата с мочой увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получающих сульбактам/цефоперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9-9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения T_1/2 , общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

Фармакокинентика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности T_1/2, снижения клиренса и повышения V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов сульбактама/цефоперазона по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составляет от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Противопоказано применение препарата Даксас при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данные по применению рофлумиласта у беременных женщин ограничены.

Не рекомендуется назначать препарат женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции.

Нельзя исключить, что грудной ребенок получит препарат при грудном вскармливании, поэтому в случае необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не оказывал влияния на параметры спермы или половые гормоны при лечении в течение 3 месяцев и в период последующих 3 месяцев после прекращения лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рофлумиласт проникает через плацентарный барьер; обладает репродуктивной токсичностью. Фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов с грудным молоком.

При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Даксас - нестероидное противовоспалительное средство, предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Пациента следует предупредить о том, что для облегчения острого приступа важно всегда иметь назначенный врачом препарат, чтобы купировать приступ. Даксас в таком случае не эффективен.

В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, получавших Даксас, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать ее при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.

Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас пациентам, получающим постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС.

Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических исследований выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку риска и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций больных, в частности, у чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.

Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности развития побочных реакций пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактических). Риск таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающиеся с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивается дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцедозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначить витамин К. При длительном лечении сульбактамом/цефоперазоном, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

Учитывая широкий спектр активности, можно проводить адекватную монотерапию. При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г). При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и кроветворной системы. В период терапии могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление с образованием N-оксид рофлумиласта при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3А4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором изофермента CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 - 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов этой ферментной системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами сальбутамол, формотерол, будесонид и применяемыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 лет после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной боль и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения сульбактамом/цефоперазоном. У больным, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Растворы сульбактама/цефоперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая физическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия цефоперазон/сульбактамом и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузии с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают адекватным раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазон/сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы 2.5 мг и однократной дозы 5 мг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Симптомы: эпилептический приступ.

Лечение: седативная терапия. При развитии анафилактического шока - в/в введение эпинефрина, ингаляция кислорода, глюкокортикостероиды.