Далацин и Дузофарм

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, в т.ч. хронический синусит, вызванный анаэробными бактериями, средний отит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов), рецидивирующий фаринготонзиллит; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония, бронхит, абсцесс легкого, эмпиема плевры; скарлатина; воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, сальпингит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников) и пельвиоперитонит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. инфицированные раны, абсцессы, фурункулез, целлюлит (флегмона), импетиго, угри, рожа; интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитонит, абсцессы брюшной полости (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции полости рта, в т.ч. периодонтальный абсцесс и периодонтит; инфекционные заболевания костей и суставов, в т.ч. остеомиелит и септический артрит; септицемия; бактериальный эндокардит; токсоплазмозный энцефалит у пациентов со СПИД (в сочетании с пириметамином) при непереносимости стандартной терапии; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, у пациентов со СПИД (в сочетании с примахином) при непереносимости или резистентности к стандартной терапии; малярия, вызванная Plasmodium falciparum, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью (в сочетании с хинином).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

• нарушение церебрального кровообращения на фоне атеросклеротического поражения сосудов головного мозга и церебральной сосудистой недостаточности, особенно в пожилом возрасте;
• нарушения периферического кровообращения (перемежающаяся хромота, болезнь Рейно, судороги икроножных мышц, боль в ногах в состоянии покоя, парестезии, акроцианоз);
• трофические нарушения (длительно незаживающие язвы, диабетическая ретинопатия).

Рекомендуемая доза составляет 1 суппозиторий интравагинально предпочтительно перед сном в течение 3 дней подряд.

Правила использования препарата

Введение суппозиториев без аппликатора

1. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
2. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
3. Осторожно ввести суппозиторий во влагалище с помощью среднего пальца руки как можно глубже.

Введение суппозиториев с помощью аппликатора

1. Пластиковый аппликатор, находящийся в упаковке с препаратом, предназначен для облегчения введения суппозитория во влагалище.
2. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
3. Следует поместить плоский конец суппозитория в отверстие аппликатора.
4. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
5. Держа аппликатор горизонтально за ребристый конец корпуса, осторожно ввести его во влагалище как можно глубже.
6. Медленно нажимая на поршень, ввести суппозиторий во влагалище.
7. Следует осторожно извлечь аппликатор из влагалища.
8. После каждого использования аппликатор следует вымыть теплой водой с мылом и дать ему полностью высохнуть.

Препарат назначают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством воды (не менее стакана).

Дузофарм показан для длительной пероральной терапии.

При нарушениях церебрального кровообращения препарат назначают в суточной дозе от 300 мг до 600 мг, разделенной на 3 приема в разовой дозе 100 мг.

При нарушениях периферического кровообращения препарат назначают в суточной дозе от 400 до 600 мг, в разовой дозе 200 мг.

Длительность терапии и дозирование определяет врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Коррекции дозы при почечной или печеночной недостаточности не требуется.

Повышенная чувствительность к клиндамицину или линкомицину; детский возраст до 3 лет; одновременное применение с эритромицином или хлорамфениколом.

С осторожностью: желудочно-кишечные заболевания в анамнезе (особенно колит), миастения, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, бронхиальная астма, одновременное применение с миорелаксантами периферического действия.

• инфаркт миокарда (острая стадия);
• артериальная гипотензия;
• геморрагический инсульт (острая стадия);
• эпилепсия;
• повышенная судорожная готовность;
• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• тахиаритмии;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы.

Безопасность применения клиндамицина в форме вагинального крема оценивали как у небеременных пациенток, так и у пациенток в период II и III триместров беременности.

Таблица. Нежелательные лекарственные реакции

* Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

При приеме внутрь в дозах от 300 до 600 мг Дузофарм в целом переносится хорошо.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, кишечная колика, диарея, снижение аппетита, обратимые повышения активности печеночных ферментов, язвы слизистой оболочки желудка.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение сна.

Прочие: аллергические реакции.

Клиндамицина фосфат не активен in vitro, но быстро гидролизуется in vivo с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью. Клиндамицин относится к группе антибиотиков-линкозамидов, который ингибирует синтез белков в микробной клетке за счет взаимодействия с 50S-субъединицей рибосом и влияет на процесс трансляции.

Клиндамицин, подобно большинству ингибиторов синтеза белка, главным образом является бактериостатиком, эффективность которого связана с длительностью сохранения концентрации активного вещества на более высоком уровне, чем МПК инфицирующего организма.

Резистентность к клиндамицину в большинстве случаев возникает из-за модификации целевых участков рибосом обычно посредством химической модификации азотистых оснований РНК или точечных мутаций РНК или иногда мутаций белков. В условиях in vitro у некоторых организмов продемонстрирована перекрестная резистентность между линкозамидами, макролидами и стрептограминами В. Существует перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином.

В условиях in vitro к клиндамицину чувствительны следующие микроорганизмы, вызывающие бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.

Для установления диагноза и направления лечения бактериального вагиноза обычно не проводятся исследования культуры и чувствительности бактерий. Не существует стандартной методологии для оценки чувствительности потенциальных патогенов бактериального вагиноза (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp.). Методы определения чувствительности Bacteroides spp. и грамположительных анаэробных кокков, а также Mycoplasma spp. описаны Институтом клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)), и пограничные значения чувствительности грамотрицательных и грамположительных анаэробных бактерий к клиндамицину опубликованы Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST). Для клинических изолятов, которые в результате анализа оказались чувствительны к клиндамицину, но резистентными к эритромицину, следует провести также анализ для определения резистентности к клиндамицину, используя D-тест. Тем не менее, пограничные значения предназначены скорее для определения направления системного лечения антибиотиками, чем местного лечения.

Нафтидрофурил обладает сосудорасширяющим действием, в результате чего улучшает периферическое и мозговое кровообращение. Вызывает снижение ОПСС и увеличивает минутный объем сердца, не оказывая при этом существенного влияния на ЧСС и АД. Вазодилатирующий эффект нафтидрофурила является результатом его селективного действия на 5НТ2-рецепторы тромбоцитов и гладкомышечного слоя сосудов. Вследствие вазодилатации, обусловленной действием нафтидрофурила, отмечается улучшение микроциркуляции в периферических тканях, головном мозге и сетчатке глаза.

Оказывает м-холиноблокируюшее действие. В условиях ишемии нафтидрофурил вызывает уменьшение анаэробного метаболизма, что приводит к увеличению концентрации АТФ и снижению лактатпируватного коэффициента. В результате повышается устойчивость клеток (в т.ч. мозга) к гипоксии. Препарат улучшает когнитивную функцию мозга, снижает эпизоды головокружения и головной боли, индуцирует улучшение сна.

Нафтидрофурил улучшает реологические свойства крови посредством торможения агрегации тромбоцитов и увеличения эластических свойств эритроцитов.

После в/м введения в дозе 600 мг C_max в плазме в среднем составляет 9 мкг/мл и достигается в течение 1-3 ч, после в/в инфузии в дозе 300 мг в течение 10 мин или 600 мг в течение 20 мин C_max составляет 7 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно, достигается к окончанию введения клиндамицина. Сывороточные концентрации клиндамицина превышают МИК для большинства чувствительных микроорганизмов в течение не менее 6 ч после введения в рекомендуемых дозах.

40-90% введенного клиндамицина связывается в организме с белками плазмы. Клиндамицин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, не проникает через неповрежденный ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается незначительно). Концентрация клиндамицина в костной ткани достигает примерно 40% (20-75%) его концентрации в сыворотке крови. В материнском молоке концентрация клиндамицина составляет 50-100% его концентрации в сыворотке крови, в синовиальной жидкости - 50%, в мокроте - 30-75%, в перитонеальной жидкости - 50%, в крови плода - 40%, в гное - 30%, в плевральной жидкости - 50-90% концентрации в сыворотке крови.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием N-деметильного и сульфоксидного активных метаболитов. Т_1/2 у взрослых составляет в среднем около 2.4 ч. В неизмененном виде из организма выводится около 10% клиндамицина почками, 3.6% кишечником. Остальное количество выводится в виде неактивных метаболитов, главным образом, с желчью и калом. Клиндамицин не выводится с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

При тяжелой печеночной или почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 3-5 ч.

Всасывание

Нафтидрофурил почти полностью всасывается при приеме внутрь. Пища практически не оказывает влияния на его всасывание. После приема однократной дозы 100 мг C_max в плазме наблюдается через 45-60 мин и составляет 175 мкг/мл. Подвергается печеночной рециркуляции, что способствует его более длительному нахождению в плазме.

Распределение

Связывание с белками крови - 80%. Проникает через ГЭБ. C_max в тканях мозга достигается через 60 мин. Через 24 ч после приема концентрация в тканях мозга в 3 раза выше, чем в плазме. Нет данных о проникновении нафтидрофурила через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени путем гидролиза, который осуществляется плазменными эстеразами. Основными изученными метаболитами являются нафроновая кислота и диэтиламиноэтанол, который оказывает стимулирующее действие на ЦНС.

Выведение

T_1/2 составляет 1-2 ч при приеме однократной дозы 100 мг и 3.5 ч - при приеме дозы 200 мг. Выводится из организма в основном через кишечник и в небольшом количестве почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нет данных об изменении скорости его выведения при нарушении функции печени или почек.

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры препарата.

При применении клиндамицина интравагинально во II или III триместре беременности увеличения частоты врожденных аномалий плода не отмечалось. Если Далацин суппозитории вагинальные применяется во время II или III триместров беременности (хотя официальных исследований по применению суппозиториев у беременных женщин не проводилось), то неблагоприятное влияние на плод представляется маловероятным. Применение препарата во II-III триместрах беременности возможно, если потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Адекватных контролируемых исследований по применению препарата в I триместре беременности не проводилось, поэтому Далацин суппозитории вагинальные можно назначать женщинам в I триместре беременности только по абсолютным показаниям, т.е. когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных при введении клиндамицина п/к или внутрь каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев приема препарата в дозах, токсичных для матери.

Неизвестно, выделяется ли клиндамицин с грудным молоком после интравагинального применения. Клиндамицин обнаружен в грудном молоке в концентрации <0.5-3.8 мкг/мл после системного применения. Клиндамицин обладает потенциальной способностью оказывать нежелательные эффекты на микрофлору ЖКТ у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, такие как диарея или кровь в кале, или сыпь. Если кормящей матери требуется применение клиндамицина перорально или в/в, это не является причиной для прекращения грудного вскармливания, но можно отдать предпочтение альтернативному лекарственному препарату. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость применения клиндамицина у матери и любые потенциальные нежелательные эффекты, связанные с клиндамицином или основным заболеванием матери, для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Дузофарм не обладает тератогенным действием, но т.к. специальных исследований его безопасности у беременных женщин не проводилось, рекомендуется назначать препарат только в случаях, когда польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется прием препарата во время грудного вскармливания.

В случае развития реакции гиперчувствительности или тяжелой кожной реакции, таких как лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, следует прекратить лечение клиндамицином и начать соответствующую терапию этих осложнений.

Антибактериальные препараты подавляют нормальную флору кишечника, что может способствовать усиленному размножению Clostridium difficile, продуцирующих токсины А и В, и приводить к развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Все случаи развития диареи у пациентов на фоне антибиотикотерапии должны рассматриваться как подозрительные на развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Необходим тщательный сбор анамнеза в случае развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи в течение 2 месяцев после назначения антибактериальных препаратов. После постановки диагноза псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в случаях средней тяжести и в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Препараты, снижающие моторику ЖКТ, не следует назначать одновременно с клиндамицином.

Клиндамицин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, особенно колитом. Антибиотик-ассоциированный колит и диарея возникают чаще и в более тяжелой форме у ослабленных пациентов и/или пациентов пожилого возраста.

При применении всех антибактериальных средств, включая клиндамицин, возможен избыточный рост нечувствительных к данному препарату микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры в зависимости от клинической ситуации.

Клиндамицин не следует назначать для лечения менингита, т.к. он плохо проникает через ГЭБ.

При применении препарата в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме крови. Если лечение проводится в течение продолжительного периода времени, следует регулярно проводить исследования функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется, поскольку клиндамицин практически не накапливается в организме, если вводится с интервалом 8 ч. Пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью необходимо назначать клиндамицин с осторожностью и контролировать функцию печени (печеночные ферменты) и почек.

В начале лечения рекомендуется контролировать индивидуальную переносимость препарата и возможность развития гипотензивного действия у пациентов.

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому Дузофарм не следует назначать при лактазной недостаточности, галактоземии или синдроме мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Пациентам с целиакией (глютеновой энтеропатией) следует учитывать, что в состав таблетки входит пшеничный крахмал.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дузофарм не оказывает отрицательного влияния на психомоторные реакции и способность водить машину.

Установлено, что in vitro проявляется антагонизм между клиндамицином и эритромицином. Поскольку данный антагонизм может быть клинически значимым, эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

При одновременном применении клиндамицина с хлорамфениколом отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять клиндамицин из связанного состояния или препятствовать его связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Установлено, что при в/в введении клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие других нейромышечных блокаторов или миорелаксантов периферического действия, поэтому клиндамицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты этих групп, такие как векурония бромид, рокурония бромид, гентамицин, рапакурония бромид (с магнием) или панкурония бромид. Описано синергическое влияние других антибиотиков при их применении с клиндамицином на блокаторы нейромышечной проводимости. В связи с этим следует быть крайне внимательным при применении антибиотиков вместе с миорелаксантами, поскольку их синергическое действие при совместном применении может вызвать более глубокое и длительное расслабление мышц и может задерживать выздоровление.

У пациентов, получавших клиндамицин в сочетании с антагонистами витамина К (например, варфарином, аценокумаролом и флуиндионом), наблюдалось повышение показателей, характеризующих свертывающую способность крови (протромбиновое время и МНО), и/или кровотечение. В связи с этим, у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К, следует осуществлять частый мониторинг результатов коагуляционных тестов.

Клиндамицин фармацевтически несовместим с ампициллином, фенитоином, барбитуратами, аминофиллином, кальция глюконатом, магния сульфатом, цефтриаксоном и ципрофлоксацином.

Усиливает гипотензивный эффект антигипертензивных препаратов. В связи с этим рекомендуется более частый контроль АД в начале лечения препаратом Дузофарм и антигипертензивными средствами одновременно.

При интравагинальном применении крема Далацин возможна абсорбция клиндамицина в количествах, достаточных для развития системных реакций.

Случайное попадание препарата в ЖКТ также может вызвать системные эффекты, сходные с теми, которые возникают после приема внутрь клиндамицина в терапевтических дозах. К возможным системным побочным эффектам можно отнести диарею, геморрагическую диарею, включая псевдомембранозный колит.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов, желудочковая аритмия, беспокойство, снижение АД, брадикардия.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных препаратов, симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.