Далацин и Кемокарб

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, в т.ч. хронический синусит, вызванный анаэробными бактериями, средний отит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов), рецидивирующий фаринготонзиллит; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония, бронхит, абсцесс легкого, эмпиема плевры; скарлатина; воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, сальпингит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников) и пельвиоперитонит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. инфицированные раны, абсцессы, фурункулез, целлюлит (флегмона), импетиго, угри, рожа; интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитонит, абсцессы брюшной полости (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции полости рта, в т.ч. периодонтальный абсцесс и периодонтит; инфекционные заболевания костей и суставов, в т.ч. остеомиелит и септический артрит; септицемия; бактериальный эндокардит; токсоплазмозный энцефалит у пациентов со СПИД (в сочетании с пириметамином) при непереносимости стандартной терапии; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, у пациентов со СПИД (в сочетании с примахином) при непереносимости или резистентности к стандартной терапии; малярия, вызванная Plasmodium falciparum, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью (в сочетании с хинином).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

• рак яичников;
• герминогенные опухоли мужчин и женщин;
• рак легкого;
• рак шейки матки;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• переходно-клеточный рак мочевого пузыря.

Рекомендуемая доза составляет 1 суппозиторий интравагинально предпочтительно перед сном в течение 3 дней подряд.

Правила использования препарата

Введение суппозиториев без аппликатора

1. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
2. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
3. Осторожно ввести суппозиторий во влагалище с помощью среднего пальца руки как можно глубже.

Введение суппозиториев с помощью аппликатора

1. Пластиковый аппликатор, находящийся в упаковке с препаратом, предназначен для облегчения введения суппозитория во влагалище.
2. Необходимо извлечь суппозиторий из фольги.
3. Следует поместить плоский конец суппозитория в отверстие аппликатора.
4. В положении лежа на спине подтянуть колени к груди.
5. Держа аппликатор горизонтально за ребристый конец корпуса, осторожно ввести его во влагалище как можно глубже.
6. Медленно нажимая на поршень, ввести суппозиторий во влагалище.
7. Следует осторожно извлечь аппликатор из влагалища.
8. После каждого использования аппликатор следует вымыть теплой водой с мылом и дать ему полностью высохнуть.

Кемокарб может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой. Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых режимах:

• 300-400 мг/м² внутривенно капельно в течение 15-60 минут или в виде 24-часовой инфузий;
• 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней;

Введение препарата Кемокарб повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мкл крови на момент следующего введения.

Введение жидкости до или после применения препарата Кемокарб, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза препарата Кемокарб может коррегироваться следующим образом:

• При снижении количества тромбоцитов до 50000/мкл и/или нейтрофилов до 500/мкл при предыдущих курсах терапии карбоплатином корректировки дозы не требуется.
• При наблюдавшихся минимальных значениях тромбоцитов менее 50000/мкл и/или нейтрофилов менее 500/мкл при предшествующем курсе терапии карбоплатином следует рассмотреть возможность снижения следующей дозы на 25% как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения.
• При нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин.) возрастает риск развития токсических эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуемые дозы карбоплатина составляют при клиренсе креатинина 41-59 мл/мин - 250 мг/м², при клиренсе креатинина 16-40 мл/мин - 200 мг/м².

Больным с факторами риска, такими как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии, возраст более 65 лет, низкий функционатьный статус (ECOG-Zubrod2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) рекомендуется снижение исходной дозы карбоплатина на 20-25%.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Качьверта. описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СТФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл×мин):

Общая Доза (мг) = AUC × (СГФ + 25)

Повышенная чувствительность к клиндамицину или линкомицину; детский возраст до 3 лет; одновременное применение с эритромицином или хлорамфениколом.

С осторожностью: желудочно-кишечные заболевания в анамнезе (особенно колит), миастения, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, бронхиальная астма, одновременное применение с миорелаксантами периферического действия.

• повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;
• выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина равен или ниже 15 мл/мин);
• выраженная миелосупрессия;
• обильные кровотечения;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (безопасность и эффективность изучена недостаточно).

С осторожностью: при угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), предшествующей терапии нефротоксическими препаратами (например цисплатином), нарушениях слуха, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, поствакцинальный период.

Безопасность применения клиндамицина в форме вагинального крема оценивали как у небеременных пациенток, так и у пациенток в период II и III триместров беременности.

Таблица. Нежелательные лекарственные реакции

* Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

Со стороны системы кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота (можно предотвратить предварительным назначением противорвотных средств, непрерывной внутривенной инфузией препаратом Кемокарб в течение 24 часов или дробным введением дозы в течение 5 дней подряд), стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение концентраций ACT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови).

Со стороны нервной системы: астения, периферическая полинейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель, после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами препарата Кемокарб, наблюдатсь корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема препарата Кемокарб повышается при увеличении дозы карбоплатина а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином), азооспермия, аменорея.

Со стороны водно-злектролитного обмена: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения препарата; редко - эксфолиаливный дерматит.

Прочие: изменения вкуса, алопеция, астения, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия,сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.

Клиндамицина фосфат не активен in vitro, но быстро гидролизуется in vivo с образованием клиндамицина, обладающего антибактериальной активностью. Клиндамицин относится к группе антибиотиков-линкозамидов, который ингибирует синтез белков в микробной клетке за счет взаимодействия с 50S-субъединицей рибосом и влияет на процесс трансляции.

Клиндамицин, подобно большинству ингибиторов синтеза белка, главным образом является бактериостатиком, эффективность которого связана с длительностью сохранения концентрации активного вещества на более высоком уровне, чем МПК инфицирующего организма.

Резистентность к клиндамицину в большинстве случаев возникает из-за модификации целевых участков рибосом обычно посредством химической модификации азотистых оснований РНК или точечных мутаций РНК или иногда мутаций белков. В условиях in vitro у некоторых организмов продемонстрирована перекрестная резистентность между линкозамидами, макролидами и стрептограминами В. Существует перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином.

В условиях in vitro к клиндамицину чувствительны следующие микроорганизмы, вызывающие бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.

Для установления диагноза и направления лечения бактериального вагиноза обычно не проводятся исследования культуры и чувствительности бактерий. Не существует стандартной методологии для оценки чувствительности потенциальных патогенов бактериального вагиноза (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp.). Методы определения чувствительности Bacteroides spp. и грамположительных анаэробных кокков, а также Mycoplasma spp. описаны Институтом клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)), и пограничные значения чувствительности грамотрицательных и грамположительных анаэробных бактерий к клиндамицину опубликованы Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST). Для клинических изолятов, которые в результате анализа оказались чувствительны к клиндамицину, но резистентными к эритромицину, следует провести также анализ для определения резистентности к клиндамицину, используя D-тест. Тем не менее, пограничные значения предназначены скорее для определения направления системного лечения антибиотиками, чем местного лечения.

Кемокарб представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину. Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

После в/м введения в дозе 600 мг C_max в плазме в среднем составляет 9 мкг/мл и достигается в течение 1-3 ч, после в/в инфузии в дозе 300 мг в течение 10 мин или 600 мг в течение 20 мин C_max составляет 7 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно, достигается к окончанию введения клиндамицина. Сывороточные концентрации клиндамицина превышают МИК для большинства чувствительных микроорганизмов в течение не менее 6 ч после введения в рекомендуемых дозах.

40-90% введенного клиндамицина связывается в организме с белками плазмы. Клиндамицин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, не проникает через неповрежденный ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается незначительно). Концентрация клиндамицина в костной ткани достигает примерно 40% (20-75%) его концентрации в сыворотке крови. В материнском молоке концентрация клиндамицина составляет 50-100% его концентрации в сыворотке крови, в синовиальной жидкости - 50%, в мокроте - 30-75%, в перитонеальной жидкости - 50%, в крови плода - 40%, в гное - 30%, в плевральной жидкости - 50-90% концентрации в сыворотке крови.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием N-деметильного и сульфоксидного активных метаболитов. Т_1/2 у взрослых составляет в среднем около 2.4 ч. В неизмененном виде из организма выводится около 10% клиндамицина почками, 3.6% кишечником. Остальное количество выводится в виде неактивных метаболитов, главным образом, с желчью и калом. Клиндамицин не выводится с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

При тяжелой печеночной или почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 3-5 ч.

Фармакокинетика препарата Кемокарб является сложным процессом и включает в себя превращения исходного карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации. Общая платина состоит из связанной с белками и несвязанной с белками платины, в то время как платина, поддающаяся ультрафильтрации, состоит из карбоплатина и несвязанных с белками метаболитов карбоплатина. В фармакокинетических исследованиях препарата Кемокарб обычно измеряется уровень платины, поддающейся ультрафильтрации, поскольку цитотоксичными обычно являются только несвязанная с белками платина или ее метаболиты, содержащие платину. После однократного введения препарата Кемокарб в виде внутривенной инфузии максимальные концентрации карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, достигаются практически немедленно. Платина распределяется во всех тканях и жидкостях организма, причем наиболее высокие концентрации наблюдаются в тканях почек, печени, кожи и опухолевых тканях.

Начальные T_1/2 карбоплатина, общей платины и платины, поддающейся ультрафильтрации, при внутривенном введении практически одинаковы: T_1/2 карбоплатина составляет 1-2 часа.

Собственно карбоплатин с белками не связывается, а распадается до продуктов, содержащих платину, которые очень быстро связываются с белками. В течение первых 4 часов после введения карбоплатина менее 24% платины связывается с белками плазмы: через 24 часа количество связанной платины составляет 87%.

Концентрация карбоплатина и платины, поддающейся ультрафильтрации, снижается в соответствии с двухфазной моделью. Концентрация общей платины снижается в соответствии с трехфазной моделью. При нормальной функции почек периоды полувыведения карбоплатина и платины, поддающейся ультрафильтрации, составляют 2-3 часа. Конечный период полувыведения общей платины составляет 4-6 дней. Карбоплатин и его платиносодержащие метаболиты в основном выводятся с мочой. При нормальной функции почек около 65% дозы карбоплатина выводится с мочой в течение 12 часов; через 24 часа выводится 71% дозы. Значительная часть выводится в виде неизмененного карбоплатина. Кемокарб (в виде карбоплатина, поддающегося ультрафильтрации) эффективно выводится гемодиализом.

В моче через 24 часа вся платина присутствует в виде карбоплатина. Только 3-5% введенной платины выводится с мочой в период 24-96 часов.

Так как Кемокарб выводится почти полностью посредством клубочковой фильтрации, лишь очень малая концентрация препарата присутствует в почечных канальцах, что. возможно, объясняет небольшой нефротоксический потенциал препарата по сравнению с цисплатином.

При применении клиндамицина интравагинально во II или III триместре беременности увеличения частоты врожденных аномалий плода не отмечалось. Если Далацин суппозитории вагинальные применяется во время II или III триместров беременности (хотя официальных исследований по применению суппозиториев у беременных женщин не проводилось), то неблагоприятное влияние на плод представляется маловероятным. Применение препарата во II-III триместрах беременности возможно, если потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Адекватных контролируемых исследований по применению препарата в I триместре беременности не проводилось, поэтому Далацин суппозитории вагинальные можно назначать женщинам в I триместре беременности только по абсолютным показаниям, т.е. когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях на животных при введении клиндамицина п/к или внутрь каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев приема препарата в дозах, токсичных для матери.

Неизвестно, выделяется ли клиндамицин с грудным молоком после интравагинального применения. Клиндамицин обнаружен в грудном молоке в концентрации <0.5-3.8 мкг/мл после системного применения. Клиндамицин обладает потенциальной способностью оказывать нежелательные эффекты на микрофлору ЖКТ у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, такие как диарея или кровь в кале, или сыпь. Если кормящей матери требуется применение клиндамицина перорально или в/в, это не является причиной для прекращения грудного вскармливания, но можно отдать предпочтение альтернативному лекарственному препарату. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость применения клиндамицина у матери и любые потенциальные нежелательные эффекты, связанные с клиндамицином или основным заболеванием матери, для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

В случае развития реакции гиперчувствительности или тяжелой кожной реакции, таких как лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, следует прекратить лечение клиндамицином и начать соответствующую терапию этих осложнений.

Антибактериальные препараты подавляют нормальную флору кишечника, что может способствовать усиленному размножению Clostridium difficile, продуцирующих токсины А и В, и приводить к развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Все случаи развития диареи у пациентов на фоне антибиотикотерапии должны рассматриваться как подозрительные на развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Необходим тщательный сбор анамнеза в случае развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи в течение 2 месяцев после назначения антибактериальных препаратов. После постановки диагноза псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в случаях средней тяжести и в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Препараты, снижающие моторику ЖКТ, не следует назначать одновременно с клиндамицином.

Клиндамицин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, особенно колитом. Антибиотик-ассоциированный колит и диарея возникают чаще и в более тяжелой форме у ослабленных пациентов и/или пациентов пожилого возраста.

При применении всех антибактериальных средств, включая клиндамицин, возможен избыточный рост нечувствительных к данному препарату микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры в зависимости от клинической ситуации.

Клиндамицин не следует назначать для лечения менингита, т.к. он плохо проникает через ГЭБ.

При применении препарата в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме крови. Если лечение проводится в течение продолжительного периода времени, следует регулярно проводить исследования функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется, поскольку клиндамицин практически не накапливается в организме, если вводится с интервалом 8 ч. Пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью необходимо назначать клиндамицин с осторожностью и контролировать функцию печени (печеночные ферменты) и почек.

Меры предосторожности при применении

Лечение препаратом Кемокарб следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина) и печени.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином и у пациентов старше 65 лет.

Так как Кемокарб может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения препаратом Кемокарб следует использовать надежные способы контрацепции.

При применении препарата Кемокарб должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов.

Установлено, что in vitro проявляется антагонизм между клиндамицином и эритромицином. Поскольку данный антагонизм может быть клинически значимым, эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

При одновременном применении клиндамицина с хлорамфениколом отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять клиндамицин из связанного состояния или препятствовать его связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Установлено, что при в/в введении клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие других нейромышечных блокаторов или миорелаксантов периферического действия, поэтому клиндамицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты этих групп, такие как векурония бромид, рокурония бромид, гентамицин, рапакурония бромид (с магнием) или панкурония бромид. Описано синергическое влияние других антибиотиков при их применении с клиндамицином на блокаторы нейромышечной проводимости. В связи с этим следует быть крайне внимательным при применении антибиотиков вместе с миорелаксантами, поскольку их синергическое действие при совместном применении может вызвать более глубокое и длительное расслабление мышц и может задерживать выздоровление.

У пациентов, получавших клиндамицин в сочетании с антагонистами витамина К (например, варфарином, аценокумаролом и флуиндионом), наблюдалось повышение показателей, характеризующих свертывающую способность крови (протромбиновое время и МНО), и/или кровотечение. В связи с этим, у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К, следует осуществлять частый мониторинг результатов коагуляционных тестов.

Клиндамицин фармацевтически несовместим с ампициллином, фенитоином, барбитуратами, аминофиллином, кальция глюконатом, магния сульфатом, цефтриаксоном и ципрофлоксацином.

Применение препарата Кемокарб в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности.

Применение препарата в комбинации с аминогликозидами, а также с другими нефротоксическими препаратами увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов.

При интравагинальном применении крема Далацин возможна абсорбция клиндамицина в количествах, достаточных для развития системных реакций.

Случайное попадание препарата в ЖКТ также может вызвать системные эффекты, сходные с теми, которые возникают после приема внутрь клиндамицина в терапевтических дозах. К возможным системным побочным эффектам можно отнести диарею, геморрагическую диарею, включая псевдомембранозный колит.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Специальных антидотов, применяемых в случае передозировки препоратом Кемокарб неизвестны. При передозировке следует ожидать более выраженных вышеперечисленных побочных реакций. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.