Алеценза и Кутивейт

• монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный) у взрослых старше 18 лет.

Взрослым и детям в возрасте 1 года и старше для купирования воспаления и зуда при острых и хронических дерматозах, чувствительных к глюкокортикостероидной терапии, таких как:

• атопический дерматит (включая атопический дерматит у детей в возрасте от 6 месяцев);
• нумулярный дерматит (дискоидная экзема);
• себоренный дерматит;
• псориаз (за исключением распространенного бляшечного псориаза);
• простой хронический лишай;
• красный плоский лишай;
• контактный или аллергический контактный дерматит;
• дискоидная красная волчанка;
• эритродермия (в качестве дополнения к системной ГКС терапии);
• воспалительные реакции на укусы насекомых.

Препарат Кутивейт применяют для уменьшения риска развития рецидивов при хронической форме атопического дерматита, если отмечался терапевтический эффект при лечении острой фазы заболевания.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Перед применением препарата Алеценза в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.

Рекомендуемая доза препарата Алеценза составляет 600 мг (4 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1200 мг).

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза в начальной дозе 450 мг (3 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Алеценза рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Пациент не должен самостоятельно Алеценза прекращать прием препарата без консультации врача.

Коррекция дозы

Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза .

Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза/сут, в зависимости от переносимости.

Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза следует полностью прекратить.

В таблицах ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза .

Таблица 1. Схема снижения дозы

Таблица 2. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

^а ЧСС менее 60 уд./мин.

Дозирование в особых случаях

Безопасность и эффективность препарата Алеценза у детей и подростков (<18 лет) не изучены.

Коррекции дозы препарата Алеценза у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы препарата Алеценза у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза в начальной дозе 450 мг 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг). Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль показателей функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.

Задержка или пропуск приема препарата

Если до приема следующей дозы препарата осталось более 6 ч, следует принять пропущенную дозу сразу, как только пациент вспомнит об этом.

Если до приема следующей дозы осталось менее 6 ч, не следует принимать пропущенную дозу. Необходимо принять следующую дозу в обычное время.

Не принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Если возникла рвота после приема препарата

Не следует принимать дополнительную дозу препарата. Следует принять следующую дозу в обычное время.

Если принятая доза оказалась больше назначенной

Пациент должен немедленно обратиться к лечащему врачу или в больницу. Необходимо взять с собой упаковку препарата и листок-вкладыш.

Наружно.

Препарат назначают взрослым, пациентам пожилого возраста, детям в возрасте 6 месяцев и старше.

Общий курс терапии составляет 4 недели.

Применение мази особенно показано для обработки сухих, лихенифицированных или шелушащихся очагов.

Лечение острых и хронических дерматозов

Наносить мазь Кутивейт следует 1 или 2 раза/сут тонким слоем в количестве, не большем, чем необходимо для покрытия всего пораженного участка, и осторожно втирать. Продолжительность лечения - до 4 недель до достижения эффекта, затем следует снизить частоту нанесения или перейти на лечение менее активным препаратом. Необходимо выдерживать достаточное время для впитывания мази Кутивейт до нанесения смягчающего средства. В случае ухудшения состояния или отсутствия улучшения в течение 2 недель следует провести повторную оценку лечения и диагноза.

При лечении атопического дерматита терапию ГКС для наружного применения следует отменять постепенно на фоне поддерживающей терапии смягчающим средством после достижения контроля над заболеванием.

Возобновление исходных симптомов дерматоза может наступить при внезапном прекращении терапии ГКС для наружного применения, особенно в случае применения высокоактивных препаратов.

Уменьшение риска развития рецидивов атопического дерматита

После достижения терапевтического эффекта в острой фазе заболевания частоту применения мази уменьшают: рекомендуется однократно наносить препарат 2 раза в неделю без наложения окклюзионной повязки.

Препарат Кутивейт наносят на все ранее пораженные участки кожи или на участки, где можно ожидать проявления рецидива заболевания. Данный режим дозирования следует комбинировать с ежедневным применением смягчающих средств. Необходим регулярный контроль состояния пациента.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте 6 месяцев и старше

У детей выше вероятность развития местных и системных побочных эффектов на фоне применения наружных ГКС, и, в целом, детям рекомендуются более короткие курсы лечения и назначение менее активных лекарственных препаратов по сравнению со взрослыми. Курс терапии для детей не должен превышать 4 недель.

Следует соблюдать осторожность при применении мази Кутивейт , обеспечивая нанесение препарата в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено различий в результатах между группами пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов. Большая распространенность сниженной печеночной или почечной функции у пациентов пожилого возраста может привести к замедлению выведения действующего вещества из организма в случае его системного всасывания. Таким образом, мазь Кутивейт следует наносить в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени

В случае системного всасывания (при продолжительном нанесении крема на обширный участок) метаболизм и выведение действующего вещества замедляются у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, что повышает риск системной токсичности. Таким образом, следует наносить мазь в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

• повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью: нарушение функции почек тяжелой степени; редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• первичные поражения кожи бактериальной, вирусной и грибковой этиологии;
• розовые угри;
• обыкновенные угри;
• периоральный дерматит;
• перианальный и генитальный зуд;
• зуд без симптомов воспаления;
• детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат при псориазе, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, пациентам пожилого возраста, в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Безопасность препарата Алеценза оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макулопапулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия¹; гемолитическая анемия, которая при которой возможны повышенная утомляемость, слабость или одышка.

Со стороны нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)^#2.

Со стороны органа зрения: очень часто – расстройства зрения³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – брадикардия⁴, вследствие которой возможны обморок, головокружение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – стоматит^#5.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение концентрации билирубина⁶, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто – лекарственно-индуцированное поражение печени⁷.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь⁸, реакция фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия⁹, повышение активности КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*^#.

Прочие: очень часто – отеки¹⁰; часто – увеличение массы тела^#.

* Включая одно явление с летальным исходом.

^# Явление отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

¹ Включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

² Включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).

³ Включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.

⁴ Включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

⁵ Включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

⁶ Включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.

⁷ Включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин MedDRA) и одного пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

⁸ Включая случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.

⁹ Включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.

¹⁰ Включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека.

Описание отдельных нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Алеценза в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Часто наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: признаки появления или ухудшения нарушений дыхания, в т.ч. затрудненное дыхание, одышка, кашель (сухой или с выделением мокроты), или повышение температуры. Эти симптомы могут быть признаками пневмонита.

При применении препарата Алеценза отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза . Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

Гепатотоксичность

Нечасто наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: желтушность кожи или белков глаз, боли в правом подреберье, темный цвет мочи, кожный зуд, снижение аппетита, тошнота или рвота, повышенная утомляемость, кровотечения или повышенная склонность к появлению синяков. При появлении таких реакций пациент должен немедленно обратиться к врачу.

Повышение активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности АСТ и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ, соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых 3 месяцев терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности АСТ и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно.

Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых 3 месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза (у 2.8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза у 1.6% пациентов.

Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза .

Брадикардия

Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза ЧСС составляла <50 уд/мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:

Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI CTCAE (Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events).

* Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

** Только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений CTCAE.

^# Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

° Отклонений лабораторных показателей 5 степени тяжести не наблюдалось.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Алеценза отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7.5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 0000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - оппортунистические инфекции.

Со стороны иммунной системы: очень редко - повышенная чувствительность (зуд в месте нанесения, сыпь, отек).

Со стороны эндокринной системы: очень редко - ингибирование ГГНС (увеличение массы тела или ожирение, медленная прибавка веса или задержка роста у детей, кушингоидные черты (например, лунообразное лицо, центральное ожирение), снижение концентрации эндогенного кортизола, гипергликемия или глюкозурия, артериальная гипертензия, остеопороз, катаракта, глаукома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд в месте нанесения крема; нечасто - жжение в месте нанесения крема; очень редко - истончение кожи, атрофия, стрии, телеангиэктазия, гипопигментация, гипертрихоз, аллергический контактный дерматит, обострение симптомов основного заболевания, пустулезный псориаз, эритема, сыпь, крапивница.

Следует сообщать врачу о появлении любых нежелательных реакций, указанных выше. Решение о дальнейшей стратегии лечения должен принимать врач.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Алектиниб блокирует действие фермента - киназы апластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK-тирозинкиназа). Аномальные формы этого фермента(возникшие вследствие дефекта в гене, который образует этот фермент) способствует росту клеток опухоли. Препарат Алеценза может замедлить или остановить рост клеток опухоли.

В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT(фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

ГКС для наружного применения. Обладает противовоспалительным, противозудным и сосудосуживающим свойствами. Противовоспалительные свойства обусловлены многочисленными механизмами ингибирования поздней фазы аллергических реакций, включая уменьшение числа тучных клеток, ослабление хемотаксиса и активации эозинофилов, снижение выработки цитокинов лимфоцитами, моноцитами, тучными клетками и эозинофилами, а также ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты.

Флутиказон относится к ГКС с выраженным местным противовоспалительным действием. При нанесении на кожу вероятность угнетения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) незначительна. Исследования in vitro показали, что флутиказон характеризуется высокой селективностью и сродством по отношению к глюкокортикоидным рецепторам. Согласно клиническим исследованиям при попадании в системный кровоток флутиказон быстро трансформируется в печени до неактивного метаболита (карбоновой кислоты) с последующим быстрым выведением из организма. Благодаря этим свойствам препарат Кутивейт имеет высокий терапевтический индекс.

Флутиказон не вызывает непредвиденных гормональных нарушений, не оказывает значимого влияния на центральную и периферическую нервную системы, ЖКТ, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели C_max, C_min и AUC_0-12ч в равновесном состоянии для алектиниба составляли приблизительно 665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг×ч/мл (45.7%) соответственно. Средние геометрические показатели C_max, C_min и AUC_0-12ч в равновесном состоянии для М4 составляли приблизительно 246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг×ч/мл (45.9%), соответственно.

Всасывание

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза/сут после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. T_max - приблизительно от 4 до 6 ч.

При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9-40.3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - C_max: 3.31 [2.79-3.93], AUC_inf: 3.11 [2.73-3.55]).

Распределение

Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический V_ss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Метаболизм

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома P450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии – 0.399.

Выведение

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения ¹⁴С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6-100%), минимальная – в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30-0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 – 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический Т_1/2 алектиниба составлял 32.5 ч, M4 – 30.7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты с нарушением функции почек. Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0.2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени. Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин на исходном уровне ≤ВГН и активность АСТ >ВГН или общий билирубин на исходном уровне >1.0-1.5×ВГН и любая активность АСТ на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин ≤ВГН и активность АСТ ≤ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) С_max алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUC_inf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) была в 2.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а С_max и AUC_inf для М4 были на 39% и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUC_inf) была в 1.8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

Всасывание

Вследствие ограниченного всасывания флутиказона через кожу биодоступность препарата при наружном применении очень низкая. Биодоступность флутиказона при приеме внутрь близка к нулю вследствие очень низкого уровня всасывания из ЖКТ и экстенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень, что обеспечивает низкий уровень системного воздействия при случайном проглатывании препарата.

Распределение

После попадания в системный кровоток флутиказон быстро попадает в желчь и выводится через кишечник. Флутиказон не накапливается в тканях и не связывается с меланином.

Метаболизм

Согласно результатам доклинических и клинических исследований флутиказон обладает высоким метаболическим клиренсом с последующим быстрым выведением из организма. Таким образом, препарат, поступивший через кожу в системный кровоток, быстро инактивируется. Основной путь метаболизма - гидролиз до карбоновой кислоты; данный метаболит обладает очень слабой глюкокортикоидной и противовоспалительной активностью.

Выведение

Флутиказон выводится в течение 48 ч преимущественно через кишечник.

Контрацепция

Пациентки или половые партнерши пациентов, а также пациенты мужчины, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Беременность

Женщинам детородного возраста необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза . Клинические исследования алектиниба у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза может оказывать повреждающее воздействие на плод.

Если беременность наступила во время лечения препаратом или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата, пациентка должна незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Если беременность наступила у женщины во время лечения препаратом ее полового партнера или в течение 3 месяцев после того, как он принял последнюю дозу препарата, женщина должна незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Доклинические данные

В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли алектиниб с грудным молоком. В период лечения следует воздержаться от грудного вскармливания, поскольку прием препарата может причинить вред грудному ребенку.

Фертильность

Доступные данные для оценки влияния ГКС для наружного применения на фертильность человека отсутствуют.

Беременность

Имеется ограниченное количество данных по применению флутиказона во время беременности.

В результате доклинических исследований было выявлено, что наружное применение кортикостероидов у беременных животных может вызывать отклонение эмбрионального развития, однако значимость этого явления для человека не была установлена.

Препарат Кутивейт можно назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода. При этом следует наносить крем в минимальном количестве на максимально короткий период времени, достаточные для проявления клинического эффекта.

Период грудного вскармливания

Безопасность терапии ГКС для наружного применения не установлена.

Отсутствуют доступные данные для подтверждения возможности системного всасывания ГКС для наружного применения в объеме, достаточном для их обнаружения в грудном молоке.

В результате доклинических исследований было выявлено, что в период грудного вскармливания при п/к введении в количествах, достаточных для определения в плазме, флутиказон обнаруживался в молоке.

Препарат Кутивейт можно назначать в период грудного вскармливания, только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает любой возможный риск для ребенка.

При применении препарата Кутивейт в период грудного вскармливания препарат не следует наносить на область молочных желез для предотвращения его случайного проглатывания ребенком.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Противопоказан в детском возрасте до 6 месяцев.

С осторожностью следует применять препарат в детском возрасте (от 6 месяцев до 12 лет).

Коррекции дозы у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.

Следует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза , если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5×ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3×ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 месяцев терапии.

У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ.

Следует проводить мониторинг показателей функции печени, в т.ч. АЛТ, АСТ и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования").

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в т.ч. 3 степени тяжести.

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечалось повышение активности КФК, в т.ч. 3 степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3 степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах.

В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК следует приостановить лечение препаратом Алеценза с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования").

Брадикардия

При применении препарата Алеценза возможно возникновение симптоматической брадикардии.

Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется.

При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза корректируют (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования").

Фоточувствительность

При применении препарата Алеценза развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (от воздействия УФА (ультрафиолетового излучения диапазона А)/УФ-В (ультрафиолетового излучения диапазона В)) с SPF (солнцезащитным фактором) ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

Вспомогательные вещества

Препарат Алеценза содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат Алеценза содержит 2.09 ммоль (или 48 мг) натрия на суточную дозу препарата (1200 мг). Это необходимо учитывать, если пациент находится на диете с ограничением потребления натрия.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Алеценза на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Препарат Кутивейт с осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе указание на развитие местных реакций повышенной чувствительности к другим ГКС. Местные реакции повышенной чувствительности могут напоминать симптомы основного заболевания.

Проявления гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга) и обратимое ингибирование ГГНС, приводящее к глюкокортикоидной недостаточности, в некоторых случаях возникают вследствие повышенного системного всасывания ГКС для наружного применения. В таких случаях необходимо постепенно прекратить лечение, снижая частоту нанесений, или заменить препарат Кутивейт на менее активный ГКС. Внезапное прекращение лечения может привести к глюкокортикоидной недостаточности.

Факторы риска развития выраженных системных реакций включают следующие:

• активность и лекарственная форма ГКС для наружного применения;
• продолжительность лечения;
• нанесение на обширные участки кожного покрова;
• нанесение на закрытые участки кожного покрова, например, на опрелости или под окклюзионные повязки (у детей в качестве окклюзионной повязки может выступать подгузник);
• повышенная гидратация рогового слоя дермы;
• нанесение на области с тонкой кожей, такие как лицо;
• поврежденные кожные покровы или другие состояния, потенциально сопровождающиеся повреждением кожного барьера;
• по сравнению со взрослыми у детей существует вероятность всасывания большего количества ГКС для наружного применения, таким образом, увеличивается риск развития системных нежелательных реакций. Это обусловлено незрелостью кожного барьера и более высоким соотношением площади поверхности тела к массе тела у детей по сравнению со взрослыми.

У детей в возрасте от 1 года до 12 лет следует по возможности избегать длительной непрерывной терапии ГКС для наружного применения, т.к. существует вероятность угнетения функции надпочечников.

Следует проявлять осторожность при назначении ГКС для наружного применения при лечении псориаза, т.к. имеются сообщения о ранних рецидивах, развитии привыкания, риске генерализованного пустулезного псориаза и местной или системной токсичности в связи с нарушением барьерной функции кожи. Применение при псориазе требует внимательного наблюдения за течением заболевания у пациента.

Длительное нанесение крема Кутивейт на область лица нежелательно, т.к. кожа в этой области более подвержена атрофическим изменениям.

При нанесении крема Кутивейт на веки необходимо следить, чтобы препарат не попадал в глаза, поскольку многократный контакт препарата со слизистой оболочкой глаза может привести к развитию катаракты и глаукомы.

При вторичном инфицировании поражений кожи необходимо назначать соответствующую антибактериальную терапию. В случае появления признаков распространения инфекции следует отменить ГКС для наружного применения и назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Бактериальные инфекции легче развиваются в теплых и влажных условиях в естественных складках кожи или под окклюзионными повязками, поэтому каждый раз перед наложением новой повязки кожу следует тщательно очистить.

Терапия ГКС для наружного применения иногда используется для лечения дерматита, развивающегося вокруг хронических язв нижних конечностей. Однако это может быть сопряжено с более высокой частотой местных реакции гиперчувствительности и инфекционных осложнений.

Явное угнетение функции ГГНС (уровень кортизола в плазме крови утром менее 5 мкг/дл) у взрослых маловероятно при применении препарата Кутивейт в рекомендованных дозах, за исключением случаев нанесения препарата более чем на 50% площади поверхности тела и в количестве более 20 г/сут.

Препарат Кутивейт содержит имидомочевину в качестве вспомогательного вещества, которая метаболизируется с образованием следовых количеств формальдегида. Формальдегид может вызывать аллергические реакции или раздражение при контакте с кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Иследований по оценке влияния препарата Кутивейт на способность к управлению транспортными средствами или механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций препарата Кутивейт никакого неблагоприятного влияния на управление транспортными средствами и механизмами не предполагается.

Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов цитохрома P450

В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит - М4 - не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и M4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.

Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то, что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб

Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40-50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.

Индукторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз/сут одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина - C_max: 0.96 [0.88-1.05], AUC_inf: 0.82 [0.74-0.90]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг 2 раза/сут одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола - C_max: 0.93 [0.81-1.08], AUC_inf: 1.36 [1.24-1.49]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудка

Несмотря на то, что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг 1 раз/сут не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза с ингибиторами протонового насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н₂-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.

Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба

Алектиниб не является субстратом P-гликопротеина in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или OATP 1B1/B3. При этом М4 является субстратом Р-гликопротеина. Алектиниб ингибирует Р-гликопротеин, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

Сопутствующая терапия лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее действие на изофермент CYP3А4 (например, ритонавиром, интраконазолом), может привести к ингибированию метаболизма ГКС, что сопровождается усилением системного воздействия. Степень клинической значимости такого взаимодействия зависит от активности ингибитора изофермента CYP3A4, дозы и способа введения ГКС, однако такое взаимодействие маловероятно при наружном способе применения.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.

Лечение: при передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза , нет.

Симптомы: при наружном применении флутиказон может всасываться в достаточном количестве для проявления системного действия. Вероятность острой передозировки крайне низкая, однако при хронической передозировке или неправильном применении препарата Кутивейт могут развиваться признаки гиперкортицизма (синдром Иценко-Кушинга).

Лечение: при передозировке флутиказона отмену препарата проводят постепенно - путем снижения частоты его нанесения или перехода на менее активный ГКС во избежание риска развития глюкокортикоидной недостаточности. При развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии.