Алеценза и Мотилиум

• монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный) у взрослых старше 18 лет.

Комплекс диспептических симптомов, часто ассоциирующийся с замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом:

• чувство переполнения в эпигастрии, ранняя насыщаемость, ощущение вздутия живота, боль в верхней части живота;
• отрыжка, метеоризм;
• тошнота, рвота;
• изжога, срыгивание желудочным содержимым или без него.

Тошнота и рвота функционального, органического, инфекционного происхождения, вызванные радиотерапией, лекарственной терапией или нарушением диеты. Специфическим показанием является тошнота и рвота, вызванные агонистами дофамина в случае их применения при болезни Паркинсона (такими как L-допа и бромокриптин).

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Перед применением препарата Алеценза в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.

Рекомендуемая доза препарата Алеценза составляет 600 мг (4 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 1200 мг).

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза в начальной дозе 450 мг (3 капсулы по 150 мг) 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Алеценза рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Пациент не должен самостоятельно Алеценза прекращать прием препарата без консультации врача.

Коррекция дозы

Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза .

Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза/сут, в зависимости от переносимости.

Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза/сут невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза следует полностью прекратить.

В таблицах ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза .

Таблица 1. Схема снижения дозы

Таблица 2. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

^а ЧСС менее 60 уд./мин.

Дозирование в особых случаях

Безопасность и эффективность препарата Алеценза у детей и подростков (<18 лет) не изучены.

Коррекции дозы препарата Алеценза у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекции дозы препарата Алеценза у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза в начальной дозе 450 мг 2 раза/сут (суточная доза составляет 900 мг). Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль показателей функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.

Задержка или пропуск приема препарата

Если до приема следующей дозы препарата осталось более 6 ч, следует принять пропущенную дозу сразу, как только пациент вспомнит об этом.

Если до приема следующей дозы осталось менее 6 ч, не следует принимать пропущенную дозу. Необходимо принять следующую дозу в обычное время.

Не принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Если возникла рвота после приема препарата

Не следует принимать дополнительную дозу препарата. Следует принять следующую дозу в обычное время.

Если принятая доза оказалась больше назначенной

Пациент должен немедленно обратиться к лечащему врачу или в больницу. Необходимо взять с собой упаковку препарата и листок-вкладыш.

Препарат принимают внутрь. Рекомендуется принимать Мотилиум до еды, в случае приема препарата после еды абсорбция домперидона немного замедляется.

Взрослые и подростки старше 12 лет с массой 35 кг и более и дети до 12 лет с массой тела 35 кг и более: по 10 мл 3 раза/сут. Максимальная суточная доза – 30 мл (30 мг).

Мотилиум суспензию следует применять в наименьшей эффективной дозе. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу.

У детей передозировка может вызвать нарушения со стороны нервной системы (см. раздел "Передозировка").

У пациентов всех возрастных категорий обычно для терапии острой тошноты и рвоты максимальная продолжительность непрерывного приема препарата не должна превышать 1 неделю. Если тошнота и рвота продолжаются дольше 1 недели, пациенту следует повторно проконсультироваться со своим врачом. По другим показаниям продолжительность терапии составляет 4 недели. Если симптомы не исчезают в течение 4 недель, необходимо провести повторное обследование пациента и оценить необходимость в продолжении терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку Т_1/2 домперидона увеличивается при тяжелых нарушениях функции почек, при повторном применении частоту приема препарата Мотилиум следует снизить до 1-2 раз/сут в зависимости от тяжести нарушений, может также потребоваться снижение дозы. При длительной терапии следует проводить регулярное обследование таких пациентов (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушениями функции печени. Применение препарата Мотилиум противопоказано у пациентов со среднетяжелой (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с легкой (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Указания по применению

Перед употреблением следует перемешать содержимое флакона, осторожно взбалтывая его во избежание образования пены.

Суспензия поставляется в упаковке, защищенной от случайного вскрытия детьми. Флакон следует открывать следующим образом:

• надавить сверху на пластмассовую крышку флакона, одновременно поворачивая ее против часовой стрелки;
• снять отвинченную крышку.

В комплекте есть мерный стаканчик. Перед его использованием следует убедиться, что часть со шкалой находится сверху в соответствии с указанием стрелки. Препарат наливают в верхнюю часть стаканчика до отметки 5 мл.

Разовая доза - 10 мл (2 мерных стаканчика). Промыть стаканчик водой после использования.

• повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью: нарушение функции почек тяжелой степени; редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• повышенная чувствительность к домперидону или любому из компонентов препарата;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• одновременный прием пероральных форм кетоконазола, эритромицина или других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, вызывающих удлинение интервала QT_c, таких как кларитромицин, итраконазол, флуконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, амиодарон, телитромицин, телапревир и вориконазол (см. разделы "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие");
• в случаях, когда стимулирование двигательной функции желудка может быть опасным, например, при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или прободении;
• нарушения функции печени средней или тяжелой степени;
• детский возраст до 12 лет при массе тела <35 кг.

С осторожностью

• нарушение функции почек;
• нарушение ритма и проводимости сердца (в т.ч. удлинение интервала QT), нарушения электролитного баланса, застойная сердечная недостаточность.

Безопасность препарата Алеценза оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза/сут; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макулопапулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия¹; гемолитическая анемия, которая при которой возможны повышенная утомляемость, слабость или одышка.

Со стороны нервной системы: часто – дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)^#2.

Со стороны органа зрения: очень часто – расстройства зрения³.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – брадикардия⁴, вследствие которой возможны обморок, головокружение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, тошнота, диарея, рвота; часто – стоматит^#5.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение концентрации билирубина⁶, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто – лекарственно-индуцированное поражение печени⁷.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь⁸, реакция фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия⁹, повышение активности КФК в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*^#.

Прочие: очень часто – отеки¹⁰; часто – увеличение массы тела^#.

* Включая одно явление с летальным исходом.

^# Явление отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

¹ Включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

² Включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).

³ Включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.

⁴ Включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

⁵ Включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

⁶ Включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.

⁷ Включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин MedDRA) и одного пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

⁸ Включая случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.

⁹ Включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.

¹⁰ Включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека.

Описание отдельных нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Алеценза в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Часто наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: признаки появления или ухудшения нарушений дыхания, в т.ч. затрудненное дыхание, одышка, кашель (сухой или с выделением мокроты), или повышение температуры. Эти симптомы могут быть признаками пневмонита.

При применении препарата Алеценза отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза . Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

Гепатотоксичность

Нечасто наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: желтушность кожи или белков глаз, боли в правом подреберье, темный цвет мочи, кожный зуд, снижение аппетита, тошнота или рвота, повышенная утомляемость, кровотечения или повышенная склонность к появлению синяков. При появлении таких реакций пациент должен немедленно обратиться к врачу.

Повышение активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности АСТ и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ, соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых 3 месяцев терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности АСТ и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно.

Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых 3 месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза (у 2.8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза у 1.6% пациентов.

Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза .

Брадикардия

Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза ЧСС составляла <50 уд/мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:

Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI CTCAE (Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events).

* Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

** Только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений CTCAE.

^# Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

° Отклонений лабораторных показателей 5 степени тяжести не наблюдалось.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Алеценза отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7.5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

По данным клинических исследований

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов, принимавших Мотилиум : депрессия, тревога, снижение или отсутствие либидо, головная боль, сонливость, акатизия, диарея, сухость во рту, сыпь, зуд, увеличение молочных желез/гинекомастия, боль и чувствительность в области молочных желез, галакторея, нарушения менструального цикла и аменорея, нарушение лактации, астения.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у <1% пациентов, принимавших Мотилиум : гиперчувствительность, крапивница, отек молочных желез, выделения из молочных желез.

Приведенные ниже нежелательные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%) и очень редко (<0.01%, включая отдельные случаи).

По данным спонтанных сообщений о нежелательных явлениях, выявленных в пострегистрационном периоде применения препарата

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: очень редко - повышенная возбудимость (преимущественно у детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, экстрапирамидные расстройства и судороги (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - удлинение интервала QT, серьезные желудочковые аритмии*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - задержка мочи.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение уровня пролактина крови.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных клинических исследований

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Психические нарушения: нечасто - повышенная возбудимость (преимущественно у детей), нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - судороги (преимущественно у детей); частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства (преимущественно у детей).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - удлинение интервала QT, серьезные желудочковые аритмии*, внезапная коронарная смерть*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения лабораторных показателей функции печени; редко - повышение уровня пролактина крови.

*В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска развития серьезных желудочковых аритмий или внезапной смерти. Риск возникновения данных явлений более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточной дозе более 30 мг. Рекомендовано применение домперидона в наименьшей эффективной дозе у взрослых и детей.

Алектиниб блокирует действие фермента - киназы апластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK-тирозинкиназа). Аномальные формы этого фермента(возникшие вследствие дефекта в гене, который образует этот фермент) способствует росту клеток опухоли. Препарат Алеценза может замедлить или остановить рост клеток опухоли.

В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT(фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

Домперидон – антагонист дофамина, обладающий противорвотными свойствами. Домперидон плохо проникает через ГЭБ. Применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными действиями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его противорвотное действие может быть обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в хеморецепторной триггерной зоне, которая находится за пределами ГЭБ.

Исследования на животных и низкие концентрации препарата, выявляемые в головном мозге, свидетельствуют о преимущественно периферическом действии домперидона на дофаминовые рецепторы.

При применении внутрь домперидон увеличивает продолжительность антральных и дуоденальных сокращений, ускоряет опорожнение желудка и повышает давление сфинктера нижнего отдела пищевода. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели C_max, C_min и AUC_0-12ч в равновесном состоянии для алектиниба составляли приблизительно 665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг×ч/мл (45.7%) соответственно. Средние геометрические показатели C_max, C_min и AUC_0-12ч в равновесном состоянии для М4 составляли приблизительно 246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг×ч/мл (45.9%), соответственно.

Всасывание

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза/сут после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. T_max - приблизительно от 4 до 6 ч.

При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза/сут равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9-40.3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - C_max: 3.31 [2.79-3.93], AUC_inf: 3.11 [2.73-3.55]).

Распределение

Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический V_ss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Метаболизм

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома P450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии – 0.399.

Выведение

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения ¹⁴С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6-100%), минимальная – в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30-0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 – 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический Т_1/2 алектиниба составлял 32.5 ч, M4 – 30.7 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты с нарушением функции почек. Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0.2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени. Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин на исходном уровне ≤ВГН и активность АСТ >ВГН или общий билирубин на исходном уровне >1.0-1.5×ВГН и любая активность АСТ на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин ≤ВГН и активность АСТ ≤ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) С_max алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUC_inf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) была в 2.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а С_max и AUC_inf для М4 были на 39% и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUC_inf) была в 1.8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

Всасывание

После приема внутрь натощак домперидон быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается примерно в течение 30-60 мин. Низкая абсолютная биодоступность домперидона при приеме внутрь (приблизительно 15%) связана с интенсивным пресистемным метаболизмом в кишечной стенке и печени.

Домперидон следует принимать за 15-30 мин до еды. Снижение кислотности в желудке приводит к нарушению всасывания домперидона.

Биодоступность при приеме внутрь снижается при предварительном приеме циметидина и натрия бикарбоната.

При приеме препарата после еды для достижения C_max требуется больше времени, а AUC несколько увеличивается.

Распределение

При приеме внутрь домперидон не накапливается и не индуцирует собственный метаболизм. После приема домперидона внутрь в течение 2 недель в дозе 30 мг/сут C_max в плазме крови через 90 мин была равна 21 нг/мл и была почти такой же, как после приема первой дозы (18 нг/мл).

Связывание с белками плазмы - 91-93%.

Исследования распределения препарата с радиоактивной меткой у животных показали его широкое распределение в тканях, но низкие концентрации в головном мозге. Небольшие количества препарата проникают через плацентарный барьер у крыс.

Метаболизм

Домперидон подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидроксилирования и N-деалкилирования. Исследования метаболизма in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что изофермент CYP3A4 является основной формой цитохрома Р450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как изоферменты CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона.

Выведение

Выведение почками и кишечником составляет 31% и 66% от дозы при приеме внутрь соответственно. Доля препарата, выделяющегося в неизмененном виде, является небольшой (10% выводится через кишечник и приблизительно 1% - почками). Плазменный T_1/2 после однократного приема внутрь составляет 7-9 ч у здоровых добровольцев, но повышается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин >6 мг/100 мл, т.е. >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивается с 7.4 до 20.8 ч, но концентрации препарата в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Малое количество неизмененного препарата (около 1%) выводится почками.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и C_max домперидона были в 2.9 и 1.5 раз выше, чем у здоровых добровольцев соответственно. Доля несвязанной фракции повышалась на 25%, и T_1/2 увеличивался с 15 до 23 ч. У пациентов с легким нарушением функции печени отмечались несколько сниженные системные уровни препарата в сравнении с таковыми у здоровых добровольцев на основе C_max и AUC, без изменений связывания с белками или T_1/2. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не изучались.

Контрацепция

Пациентки или половые партнерши пациентов, а также пациенты мужчины, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Беременность

Женщинам детородного возраста необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза . Клинические исследования алектиниба у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза может оказывать повреждающее воздействие на плод.

Если беременность наступила во время лечения препаратом или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата, пациентка должна незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Если беременность наступила у женщины во время лечения препаратом ее полового партнера или в течение 3 месяцев после того, как он принял последнюю дозу препарата, женщина должна незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу.

Доклинические данные

В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли алектиниб с грудным молоком. В период лечения следует воздержаться от грудного вскармливания, поскольку прием препарата может причинить вред грудному ребенку.

Беременность

Данных о применении домперидона во время беременности недостаточно.

К настоящему времени не имеется данных о повышении риска пороков развития у людей. Тем не менее, Мотилиум следует назначать при беременности только, если его применение оправдано ожидаемой терапевтической пользой.

Период лактации

Количество домперидона, которое может попасть в организм ребенка с грудным молоком, является небольшим.

Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0.1% дозы, принятой матерью в расчете на массу тела. Неизвестно, оказывает ли этот уровень отрицательное воздействие на новорожденных. В связи с этим при применении препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан в детском возрасте до 12 лет при массе тела менее 35 кг.

В детской практике в основном следует использовать суспензию Мотилиум .

Коррекции дозы у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.

Следует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза , если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5×ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3×ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 месяцев терапии.

У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3×ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2×ВГН при нормальной активности ЩФ.

Следует проводить мониторинг показателей функции печени, в т.ч. АЛТ, АСТ и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования").

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в т.ч. 3 степени тяжести.

В клинических исследованиях препарата Алеценза отмечалось повышение активности КФК, в т.ч. 3 степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3 степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах.

В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК следует приостановить лечение препаратом Алеценза с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования").

Брадикардия

При применении препарата Алеценза возможно возникновение симптоматической брадикардии.

Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется.

При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза корректируют (см. таблицу 2, раздел "Режим дозирования").

Фоточувствительность

При применении препарата Алеценза развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (от воздействия УФА (ультрафиолетового излучения диапазона А)/УФ-В (ультрафиолетового излучения диапазона В)) с SPF (солнцезащитным фактором) ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

Вспомогательные вещества

Препарат Алеценза содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Препарат Алеценза содержит 2.09 ммоль (или 48 мг) натрия на суточную дозу препарата (1200 мг). Это необходимо учитывать, если пациент находится на диете с ограничением потребления натрия.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Алеценза на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

При совместном применении препарата Мотилиум с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после еды, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с препаратом Мотилиум .

Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы

В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что применение домперидона может быть связано с повышением риска серьезных желудочковых аритмий или внезапной коронарной смерти (см. раздел "Побочное действие"). Риск может быть более вероятен у пациентов старше 60 лет и у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах более 30 мг. Пациенты старше 60 лет перед приемом препарата Мотилиум должны проконсультироваться с врачом (см. раздел "Режим дозирования").

Применение домперидона и прочих препаратов, приводящих к удлинению интервала QT_c, не рекомендовано у пациентов с имеющимися нарушениями проводимости, в частности, удлинением интервала QT_c, и у пациентов с выраженными нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или с брадикардией, или у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Как известно, на фоне нарушения электролитного равновесия и брадикардии повышается риск возникновения аритмий.

В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, терапию препаратом Мотилиум необходимо прекратить и проконсультироваться у врача.

Применение при заболеваниях почек

Т.к. очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако при повторном назначении препарата Мотилиум частота применения должна быть снижена до 1-2 раз/сут, в зависимости от тяжести нарушений функции почек. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Потенциал лекарственного взаимодействия

Основной путь метаболизма домперидона осуществляется посредством CYP3A4. In vitro данные и результаты исследований у человека показывают, что сопутствующее применение лекарственных средств, значительно ингибирующих этот фермент, может сопровождаться увеличением концентрации домперидона в плазме. Сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT (например, индинавир); необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов нежелательных реакций (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT; необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов сердечно-сосудистых нежелательных реакций.

Примеры таких лекарственных средств:

• антиаритмические средства класса IA (например, дизопирамид, хинидин);
• антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
• определенные антипсихотики (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
• определенные антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
• определенные антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин);
• определенные противогрибковые средства (например, пентамидин);
• определенные противомалярийные средства (например, галофантрин);
• определенные желудочно-кишечные лекарственные средства (например, доласетрон);
• определенные противоопухолевые лекарственные средства (например, торемифен, вандетаниб);
• некоторые другие лекарственные средства (например, бепридил, метадон).

Использование в педиатрии

Мотилиум в редких случаях может вызывать неврологические побочные эффекты (см. раздел "Побочное действие"). В связи с этим следует строго придерживаться рекомендованной дозы (см. раздел "Режим дозирования"). Неврологические нежелательные эффекты могут быть вызваны у детей передозировкой препарата, но необходимо принимать во внимание и другие возможные причины таких эффектов.

Вспомогательные вещества

Мотилиум суспензия для приема внутрь содержит сорбитол и не рекомендована для приема пациентами с непереносимостью сорбитола.

Утилизация препарата

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выливать его в сточные воды или на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с риском развития побочных реакций, которые могут влиять на указанные способности.

Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов цитохрома P450

В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит - М4 - не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и M4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.

Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то, что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.

Субстраты P-гликопротеина и BCRP

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-гликопротеина и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб

Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40-50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.

Индукторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз/сут одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина - C_max: 0.96 [0.88-1.05], AUC_inf: 0.82 [0.74-0.90]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг 2 раза/сут одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола - C_max: 0.93 [0.81-1.08], AUC_inf: 1.36 [1.24-1.49]). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудка

Несмотря на то, что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонового насоса) в дозе 40 мг 1 раз/сут не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза с ингибиторами протонового насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н₂-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.

Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба

Алектиниб не является субстратом P-гликопротеина in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или OATP 1B1/B3. При этом М4 является субстратом Р-гликопротеина. Алектиниб ингибирует Р-гликопротеин, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие препарата Мотилиум .

Пероральная биодоступность препарата Мотилиум уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия гидрокарбоната. Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с домперидоном, т.к. они снижают его биодоступность после приема внутрь (см. раздел "Особые указания").

Главную роль в метаболизме домперидона играет изофермент CYP3A4. Результаты исследований in vitro и клинический опыт показывают, что одновременное применение препаратов, которые значительно ингибируют этот изофермент, может вызывать повышение концентрации домперидона в плазме. Поэтому сочетанное применение домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT, противопоказано. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении домперидона с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинение интервала QT, а также с лекарственными средствами, которые, по полученным данным, вызывают удлинение интервала QT.

К числу сильных ингибиторов CYP3A4 относятся:

• азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
• антибиотики из группы макролидов, например, кларитромицин* и эритромицин*;
• ингибиторы протеазы ВИЧ, например, ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
• антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
• амиодарон*;
• апрепитант;
• нефазодон;
• телитромицин*.

Препараты, помеченные звездочкой, кроме того, удлиняют интервал QT_с (см. раздел "Противопоказания").

В ряде исследований фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия домперидона с пероральным кетоконазолом и пероральным эритромицином у здоровых добровольцев было показано, что эти препараты значительно ингибируют первичный метаболизм домперидона, осуществляемый изоферментом CYP3A4.

При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 200 мг кетоконазола 2 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT_с в среднем на 9.8 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.2 до 17.5 мс. При одновременном приеме 10 мг домперидона 4 раза/сут и 500 мг эритромицина 3 раза/сут отмечалось удлинение интервала QT_с в среднем на 9.9 мс в течение всего периода наблюдения, в отдельные моменты изменения варьировали от 1.6 до 14.3 мс. В каждом из этих исследований C_max и AUC домперидона были увеличены примерно в 3 раза (см. раздел "Противопоказания").

В настоящее время неизвестно, какой вклад в изменение интервала QT_с вносят повышенные концентрации домперидона в плазме.

В этих исследованиях монотерапия домперидоном (10 мг 4 раза/сут) привела к удлинению интервала QT_с на 1.6 мс (исследование кетоконазола) и на 2.5 мс (исследование эритромицина), тогда как монотерапия кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и монотерапия эритромицином (500 мг 3 раза/сут) привели к удлинению интервала QT_с на 3.8 и 4.9 мс соответственно в течение всего периода наблюдения.

В другом исследовании с применением многократных доз у здоровых добровольцев не было обнаружено значимого удлинения интервала QT_с во время стационарной монотерапии домперидоном (40 мг 4 раза/сут, общая суточная доза 160 мг, что существенно превышает рекомендуемую максимальную суточную дозу). При этом концентрации домперидона в плазме были сходны с таковыми в исследованиях взаимодействия домперидона с другими препаратами.

Сочетанное применение антихолинергических лекарственных средств (например, декстрометорфана, дифенгидрамина) может препятствовать развитию антидиспептических эффектов препарата Мотилиум .

Поскольку Мотилиум обладает гастрокинетическим действием, теоретически он мог бы влиять на абсорбцию одновременно применяющихся пероральных препаратов, в частности, препаратов с пролонгированным высвобождением активного вещества или препаратов, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Однако применение домперидона у пациентов на фоне приема парацетамола или дигоксина не влияло на концентрацию этих препаратов в крови.

Мотилиум можно принимать одновременно:

• с нейролептиками, действие которых он не усиливает;
• с агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптином, леводопой), поскольку он угнетает их нежелательные периферические эффекты, такие как нарушения пищеварения, тошнота и рвота, не влияя при этом на их центральные эффекты.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.

Лечение: при передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза , нет.

Симптомы передозировки встречаются чаще всего у грудных детей и детей старшего возраста и могут включать повышенную возбудимость, изменение сознания, судороги, дезориентацию, сонливость и экстрапирамидные реакции.

Лечение: специфического антидота домперидона нет. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка в течение одного часа с момента приема препарата и применение активированного угля. Рекомендуется внимательно следить за состоянием пациента и проводить поддерживающую терапию. Антихолинергические средства, препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, или антигистаминные препараты могут оказаться эффективными при возникновении экстрапирамидных реакций.