Далерон С и Инеджи

Лихорадочный синдром на фоне простудных заболеваний.

Болевой синдром (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея; боль при травмах, ожогах.

Первичная гиперхолестеринемия: гетерозиготная (семейная и несемейная) гиперхолестеринемия или смешанная гиперлипидемия (в качестве дополнения к диете с целью снижения уровня общего холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ, липопротеинов невысокой плотности, для повышения уровня ЛПВП); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: для снижения повышенного уровня общего холестерина и ЛПНП (как в качестве дополнительного лечения к другой гиполипидемической терапии, например, ЛПНП-аферезу, так и при ее отсутствии).

Для приема внутрь. Разовая доза зависит от возраста пациента. Курс лечения - не более 10 дней.

При печеночной недостаточности суточную дозу снижают за счет уменьшения разовой дозы и/или кратности приема.

Внутрь 1 раз/сут. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

Кровотечение из ЖКТ; портальная гипертензия (повышение давления крови в воротной вене); тяжелые нарушения функции печени и почек; заболевания системы крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения); детский возраст (для применения лекарственных форм, предназначенных для взрослых); повышенная чувствительность к парацетамолу и/или аскорбиновой кислоте.

С осторожностью

Почечная и/или печеночная недостаточность, доброкачественная гипербилирубинемия (синдром Жильбера), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, хронический алкоголизм, беременность, период лактации (грудного вскармливания), у пациентов пожилого возраста.

Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии; умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы и препаратами, содержащими кобицистат); сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом.

С осторожностью

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин), злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, болезненных ощущения в мышцах или изменении тонуса скелетных мышц неясной этиологии, заболеваниях желчного пузыря.

Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь на коже и слизистых (обычно эритематозная или уртикарная), отек Квинке, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: обычно при приеме в высоких дозах - головокружение, психомоторное возбуждение, нарушение ориентации.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии, повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, без развития желтухи, гепатонекроз (дозозависимый эффект).

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны системы кроветворения: анемия (цианоз), сульфогемоглобинемия, метгемоглобинемия (одышка, боли в области сердца), гемолитическая анемия (особенно для пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); при длительном применении в высоких дозах - апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: при приеме в высоких дозах - нефротоксичность (почечная колика, неспецифическая бактериурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз).

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, боль в животе, запор, диарея, диспепсия, рвота, холелитиаз, холецистит, желтуха, гепатит; тошнота; панкреатит; в отдельных случаях – печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, боль в шее, боль в конечностях.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь и крапивница.

Лабораторные данные: повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), повышение активности КФК, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение МНО, протеинурия.

Прочие: повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки.

Комбинированное лекарственное средство.

Парацетамол - анальгетик-антипиретик. Обладает анальгезирующим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественным влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Аскорбиновая кислота участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертываемости крови, регенерации тканей, в синтезе стероидных гормонов; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах B₁, B₂, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте. Улучшает переносимость парацетамола и удлиняет его действие (связано с удлинением T_1/2).

Комбинированное гиполипидемическое средство, которое снижает абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Симвастатин

После приема внутрь в виде неактивного лактона, симвастатин подвергается гидролизу с образованием соответствующего Р-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент запускает начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина - конверсию ГМГ-КоА в мевалонат.

Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные уровни ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и подвергаются расщеплению преимущественно с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Снижение ЛПНП после приема симвастатина приводит к уменьшению содержания ЛПОНП и активации ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ЛПНП. При терапии симвастатином уровень АроВ также снижается. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ЛПВП и снижает ТГ плазмы крови. В результате этих изменений уровень общего холестерина и ЛПНП снижаются.

Эзетимиб

Механизм действия эзетимиба отличается от других классов гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов).

Эзетимиб при поступлении в тонкий кишечник замедляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления холестерина из кишечника в печень.

После 2-х недельного применения эзетимиб снижает абсорбцию холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Ряд доклинических исследований эзетимиба подтверждает его селективность в снижении абсорбции холестерина. Эзетимиб замедляет абсорбцию ¹⁴С-холестерина, и никак не действует на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов А и D.

Парацетамол быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 10-60 мин после приема внутрь. Распределяется в большинстве тканей организма. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы незначительное, но возрастает при увеличении концентрации. Подвергается первичному метаболизму в печени. Выводится в основном с мочой в виде глюкуронидов и сульфатов. T_1/2 составляет от 1 до 3 ч.

Аскорбиновая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы - 25%. Выводится в виде метаболитов с мочой. Аскорбиновая кислота, принятая в чрезмерных количествах, быстро выводится в неизмененном виде с мочой.

Симвастатин

Биодоступность Р-гидроксикислоты после приема симвастатина внутрь составляет менее 5% от дозы. Помимо Р-гидроксикислоты в плазме крови обнаруживаются еще 4 активных метаболита.

Прием пищи не оказывает влияния на плазменные концентрации активных и общих метаболитов симвастатина.

Симвастатин и P-гидроксикислота связываются с белками плазмы крови на 95%.

Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях после приема повторных доз. Максимальный уровень метаболитов в плазме крови наблюдается через 1.3-2.4 ч после приема.

Является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется in vivo в соответствующую Р-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая. Симвастатин хорошо всасывается и практически полностью метаболизируется уже при «первом прохождении» через печень. Захват симвастатина печенью определяется скоростью печеночного кровотока. Основной метаболизм происходит в печени, метаболиты препарата выводятся с желчью. Поэтому количество активного вещества в системном кровотоке очень незначительное.

В течение 96 ч после приема внутрь радиоактивного симвастатина, 13% радиоактивных продуктов было выведено почками, и 60% - через кишечник. После в/в введения метаболита Р-гидроксикислоты только 0.3% выводилось почками в виде метаболитов.

Эзетимиб

После приема внутрь быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

C_max эзетимиба в плазме крови после приема внутрь достигается через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, т.к. он нерастворим ни в одном из водных растворителей используемых для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь, в частности в форме таблеток 10 мг.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы), с последующим выделением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 составляет примерно 22 часа.

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от общего уровня радиоактивных продуктов. Примерно 73% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов выводится через кишечник и почками в течение 10 дней. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Не рекомендуется применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не применять у детей данное средство в лекарственных формах, предназначенных для взрослых.

При гипертермии, продолжающейся более 3 дней и болевом синдроме - более 5 дней, требуется консультация врача.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

В связи со стимулирующим действием аскорбиновой кислоты на образование кортикостероидных гормонов, необходимо контролировать функцию почек и АД.

При длительном применении аскорбиновой кислоты в высоких дозах возможно угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Аскорбиновая кислота, как восстановитель, может искажать результаты различных лабораторных тестов (содержание в крови глюкозы, билирубина, активности трансаминаз, ЛДГ).

Не следует одновременно применять другими препаратами, содержащие парацетамол, а также другие ненаркотические анальгетики, НПВС (например, метамизол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен), барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства, рифампицин, хлорамфеникол.

Одновременное использование другими лекарственными средствами должно быть согласовано с врачом.

Лицам, склонным к употреблению алкоголя, следует до начала лечения данным средством проконсультироваться с врачом, поскольку парацетамол может оказать повреждающее действие на печень.

При необходимости назначения пациентам с выраженной почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) в дозе более 10/10 мг/сут должен применяться с осторожностью.

Применять с осторожностью у пациентов, принимающих алкоголь в больших количествах, и/или имевших заболевания печени в анамнезе. Острые заболевания печени или необъяснимо устойчивый высокий уровень активности ферментов печени являются противопоказаниями к приему данной комбинации.

За несколько дней до проведения больших оперативных вмешательств и в раннем послеоперационном периоде прием рекомендуется временно прекратить.

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию , проявляющуюся мышечными болями, слабостью, утомлением, а также повышением уровня КФК более чем в 10 раз относительно ВГН. Иногда миопатия принимает форму рабдомиолиза и может сопровождаться миоглобинурией, острой почечной недостаточностью, в редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии увеличивается за счет повышения в плазме крови ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы.

Все пациенты, которые получают терапию данной комбинацией, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах и мышечной слабости.

Большинство случаев рабдомиолиза на фоне лечения симвастатином сочеталось с отягощенным анамнезом, включая почечную недостаточность, преимущественно диабетического генеза. Пациентам с отягощенным анамнезом требуется тщательное наблюдения во время лечения.

В начале приема или увеличения дозы может потребоваться периодический контроль уровня КФК, однако эта мера не гарантирует предотвращение развития миопатии.

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций при небольших передозировках.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия парацетамола.

Этанол способствует развитию острого панкреатита.

Снижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

При снижении скорости опорожнения желудка (пропантелин) замедляется действие комбинации, при ускорении (метоклопрамид) начинает действовать быстрее.

Усиливает токсичность хлорамфеникола.

Может усиливать действие непрямых антикоагулянтов.

При применении в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 например, с итраконазолом, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, нефазодоном, возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

При одновременном применении данной комбинации и фенофибрата или гемфиброзила концентрация эзетимиба в плазме крови увеличивается в 1.5 и 1.7 раза соответственно; однако такое увеличение не является клинически значимым.

При одновременном применении с циклоспорином, даназолом или никотиновой кислотой (более 1 г/сут), с амиодароном или верапамилом, фузидиновой кислотой возрастает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

У пациентов, получающих дилтиазем и данную комбинацию в дозе 10/80 мг, риск развития миопатии возрастает незначительно. Клинические исследования показали, что риск миопатии одинаков у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг, с сопутствующей терапией дилтиаземом или без нее.

При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиба и эзетимиба глюкуронида) уменьшалось приблизительно на 55%. При комбинированном применении с колестирамином нарастающее снижение ЛПНП может стать менее выраженным.

При одновременном приеме с антацидами незначительно снижается уровень абсорбции эзетимиба, при этом его биодоступность не меняется.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать в плазме крови уровень веществ, метаболизирующихся данным изоферментом. Эффект употребления сока в небольших количествах (250 мл в день) минимален (активность, ингибирующая ГМГ-КоА редуктазу, возрастает в плазме крови на 13%, как показывает значение AUC) и не имеет клинической значимости. Однако употребление большого количества сока (более 1 л в день) во время приема симвастатина значительно увеличивает в плазме крови уровень активности, ингибирующей ГМГ-КоА редуктазу. Поэтому следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока и одновременного приема лекарственного средства.