Далибра и Транексам

Взрослые

Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

Активный анкилозирующий спондилит.

Тяжелый аксиальный спондилоартрит без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита, но при наличии объективных признаков воспаления по повышенному уровню СРБ и/или данным МРТ, при отсутствии адекватного ответа на лечение НПВП или их непереносимости.

Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

Хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), псориаз ногтей, когда показана системная терапия.

Активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию.

Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени): при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии; при неэффективности (или снижении эффективности) или непереносимости инфликсимаба.

Язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая кортикостероиды и/или 6-меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Неинфекционный увеит (промежуточный, задний и панувеит) у взрослых при неадекватном ответе на терапию ГКС, в ситуациях, когда необходимо ограничение дозы или отмена ГКС, а также, когда терапия ГКС противопоказана.

Болезнь Бехчета (интестинальная форма) у пациентов при отсутствии адекватного ответа на стандартную терапию.

Дети

Ювенильный идиопатический артрит у пациентов от 2 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Активный энтезит-ассоциированный артрит у пациентов в возрасте от 6 лет и старше при отсутствии адекватного ответа на терапию стандартными препаратами или их непереносимости.

Хронический бляшечный псориаз (тяжелой степени) у детей с 4 лет при неадекватном ответе на местную терапию или фототерапию, а также у пациентов, которым местная терапия и фототерапия противопоказаны.

Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) у пациентов от 6 лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию (включая полное энтеральное питание и ГКС и/или иммуносупрессоры), а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Неинфекционный передний увеит у детей от 2 лет при неадекватном ответе на стандартную терапию или когда стандартная терапия не подходит таким пациентам.

Активный гнойный гидраденит (acne inversa) средней или тяжелой степени тяжести у детей от 12 лет при отсутствии адекватного ответа на стандартную системную терапию.

Язвенный колит среднетяжелой и тяжелой степени у детей от 5 лет при неадекватном ответе на традиционную терапию, включая кортикостероиды и/или 6-меркаптопурин или азатиоприн, а также при непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

Профилактика и лечение кровотечений, обусловленных генерализованным или локальным фибринолизом у взрослых и детей в возрасте 1 год и старше, включая:

• меноррагии и метроррагии;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• кровотечения после хирургических вмешательств на предстательной железе и мочевыводящих путях;
• кровотечения при оперативных вмешательствах в полости носа, рта и глотки (аденоидэктомия, тонзиллэктомия, экстракция зуба);
• кровотечения при торакальных, абдоминальных и иных обширных оперативных вмешательствах (в т.ч. при кардиохирургических операциях);
• акушерско-гинекологические кровотечения (включая кровотечения при гинекологических оперативных вмешательствах);
• кровотечения, вызванные применением фибринолитических лекарственных средств.

Вводят п/к.

Разовая доза для взрослых - 40-80 мг, суточная доза - до 160 мг, в зависимости от показаний и применяемой схемы лечения. Разовая доза для детей в возрасте от 4 до 12 лет составляет 24 мг/м², при этом максимальная доза составляет 40 мг. Схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Разовая доза для детей в зависимости от массы тела и показаний составляет 20-80 мг. Схема лечения также зависит от показаний.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Краткосрочное лечение кровотечений, обусловленных повышенным фибринолизом: рекомендуемая стандартная доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг массы тела, в среднем 1000-1500 мг 2-3 раза/сут.

При простатэктомии и оперативных вмешательствах на мочевом пузыре: 1000 мг за 6 ч до операции, затем по 1000 мг 3-4 раза/сут до исчезновения макрогематурии. Не рекомендуется применение препарата более 2 недель после оперативного вмешательства.

При меноррагии: рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза/сут до прекращения меноррагии, но не более 4 суток. При профузном кровотечении доза препарата может быть увеличена, при этом общая суточная доза не должна превышать 4000 мг. Лечение транексамовой кислотой не следует начинать до возникновения менструального кровотечения. В клинических исследованиях транексамовая кислота не применялась более трех менструальных циклов подряд.

При рецидивирующих носовых кровотечениях: по 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

После операции конизации шейки матки: по 1500 мг 3 раза/сут в течение 12 дней после операции.

При травматической гифеме: по 1000-1500 мг 3 раза/сут (целевая доза 25 мг/кг массы тела) в течение 7 дней.

Пациенты с гемофилией: препарат назначают внутрь в дозе 25 мг/кг массы тела за 2 ч до экстракции зуба, и затем по 1000-1500 мг 3 раза/сут в течение 6-8 дней. Следует одновременно назначить препараты факторов свертывания крови VIII или IX.

При наследственном ангионевротическом отеке: по 1000-1500 мг 2-3 раза/сут. Если пациент может предвидеть обострение заболевания, препарат можно принимать с перерывами в зависимости от наличия продромальных симптомов. В остальных случаях препарат следует принимать постоянно.

Кровотечения при беременности: 250-500 мг 3-4 раза/сут до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения - 7 дней.

Применение препарата у особых групп пациентов

У пациентов с легким и умеренным нарушением выделительной функции почек необходима коррекция дозы и кратности приема транексамовой кислоты:

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Данные в отношении эффективности и безопасности применения препаратов транексамовой кислоты у детей ограничены. У детей транексамовая кислота назначается из расчета 25 мг/кг массы тела 2-3 раза/сут.

Действия при пропуске приема очередной дозы

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы

Повышенная чувствительность к адалимумабу.

Детский возраст до 18 лет (кроме пациентов от 2 лет с ювенильным идиопатическим артритом, пациентов от 6 лет с болезнью Крона (среднетяжелой или тяжелой степени), пациентов от 6 лет с активным энтезит-ассоциированным артритом, пациентов от 4 лет с хроническим бляшечным псориазом, пациентов от 12 лет с активным гнойным гидраденитом, пациентов от 2 лет с неинфекционным передним увеитом, пациентов от 5 лет с язвенным колитом среднетяжелой и тяжелой степени).

Инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулез.

Совместный прием с антагонистами ФНО или другими генноинженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт).

Сердечная недостаточность средней тяжести или тяжелой степени III-IV ФК по классификации NYHA).

С осторожностью

Рецидивирующие инфекции в анамнезе; носительство вируса гепатита В; злокачественные новообразования, в т.ч. в анамнезе; сердечная недостаточность легкой степени тяжести (I-II ФК по классификации NYHA); демиелинизирующие заболевания нервной системы, в т.ч. в анамнезе; пациенты старше 65 лет.

• повышенная чувствительность к транексамовой кислоте или другим компонентам препарата;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1.73 м²) в связи с риском кумуляции;
• венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами;
• фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома);
• судороги в анамнезе;
• приобретенное нарушение цветового зрения;
• субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга);
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Транексамовую кислоту следует применять с осторожностью в следующих ситуациях:

• гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии) (см. раздел "Особые указания");
• пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии);
• ДВС-синдром;
• наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях;
• пациенты, получающие терапию антикоагулянтами (опыт применения ограничен);
• одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации или антиингибиторного коагулянтного комплекса (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• лечение меноррагий у пациенток в возрасте младше 15 лет (опыт применения ограничен);
• пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Инфекции: очень часто - инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию); часто - генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит); нечасто - оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacterium avium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции, инфекции суставов.

Новообразования: часто - доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально-клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному); нечасто - лимфома, паренхиматозные новообразования, новообразования (включая рак груди, новообразования легкого и щитовидной железы), меланома.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия; часто - тромбоцитопения, лейкоцитоз; нечасто - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; редко - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение уровня липидов; часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, патологические изменения содержания натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, увеличение уровня калия в крови; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, изменения настроения (включая депрессию), раздражительность, бессонница, головокружение; нечасто - тремор; редко - рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; нечасто - блефарит, отек века, диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, приливы, гематомы, тахикардия; нечасто - аритмия, застойная сердечная недостаточность; редко - остановка сердца, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, астма, диспноэ; нечасто - ХОБЛ, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печеночных ферментов; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту (sicca syndrome), желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - панкреатит, дисфагия, отек лица, холецистит, холестаз, повышение содержания билирубина, печеночный стеатоз.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (в т.ч. эксфолиативная); часто - зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз; нечасто - ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - костно-мышечная боль; часто - мышечные спазмы; нечасто - рабдомиолиз; редко - системная красная волчанка.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, почечная недостаточность; нечасто - никтурия.

Со стороны половой системы: нечасто - никтурия, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - нарушения показателей свертывания крови (включая увеличение АЧТВ), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение уровня ЛДГ.

Местные реакции: очень часто - реакции в месте инъекции (включая эритему).

Прочие: часто - боль в грудной клетке, отеки; нечасто - воспаление, ухудшение заживления ран.

Определение частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10000, ≤1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея (симптомы проходят при снижении дозы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожные аллергические реакции, в т. ч. аллергический дерматит.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения, в т. ч. нарушение цветового восприятия, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сосудов: редко - тромбоэмболические осложнения, выраженное снижение АД (обычно вследствие чрезмерно быстрого в/в введения, в исключительных случаях - после приема внутрь); очень редко - артериальные и венозные тромбозы различной локализации; частота неизвестна - острый инфаркт миокарда, тромбоз церебральных артерий, тромбоз сонных артерий, инсульт, тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз почечной артерии с развитием кортикального некроза и острой почечной недостаточности, окклюзия аортокоронарного шунта, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, судороги (обычно при в/в введении).

Иммунодепрессант. Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Адалимумаб селективно связывается с ФНОα и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНОα. ФНОα - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНОα обнаруживают в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНОα играет важную роль в развитии патологического воспаления и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний.

Повышенные концентрации ФНОα также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и уменьшению инфильтрата в клетках воспаления. Взаимосвязь данного клинического эффекта адалимумаба с механизмом его действия не установлена. Адалимумаб модулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНОα, включая изменения содержания молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

У больных ревматоидным артритом адалимумаб вызывает быстрое снижение концентраций острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и сывороточных концентраций цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение содержания С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.

Транексамовая кислота - антифибринолитическое средство, специфически ингибирующее активацию профибринолизина (плазминогена) и ето превращение в фибринолизин (плазмин). Обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза, а также противовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным и противоопухолевым действиями за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. В эксперименте подтверждена собственная анальгетическая активность транексамовой кислоты, а также сверхсуммарный потенциирующий эффект в отношении анальгетической активности опиатов.

Транексамовая кислота в концентрации 1 мг/мл не влияет на агрегацию тромбоцитов in vitro, в концентрации до 10 мг/мл крови не влияет на количество тромбоцитов, время свертывания крови и различные факторы свертывания крови в цельной крови или цитратной крови здорового человека. В то же время, транексамовая кислота как в концентрации 1 мг/мл, так и 10 мг/мл крови удлиняет тромбиновое время.

В эксперименте подтверждена собственная анальгетическая активность транексамовой кислоты, а также сверхсуммарный потенциирующий эффект в отношении анальгетической активности опиатов. Данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии у транексамовой кислоты антиканцерогенных и антиангиогенных свойств.

Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает C_max примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность при однократном п/к введении 40 мг адалимумаба составляет 64%.

У пациентов с болезнью Крона, которые получают адалимумаб в стартовой дозе 160 мг на 0 неделе и последующую дозу 80 мг на 2-й неделе, C_max активного вещества достигается на 2-й и 4-й неделе и составляет примерно 12 мкг/мл.

V_d при однократном в/в введении составляет от 4.7 до 6 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и во внесосудистых жидкостях.

Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом составляет от 31 до 96% от сывороточной.

C_ss адалимумаба при п/к введении в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляет около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения метотрексата). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю п/к отмечено почти линейное увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования.

При применении адалимумаба в дозе 40 мг при монотерапии 1 раз в 2 недели средняя C_min адалимумаба у пациентов с псориазом составила 5 мкг/мл.

У пациентов с болезнью Крона C_ss составляет приблизительно 7 мкг/мл и наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.

Адалимумаб выводится медленно, клиренс обычно не превышает 12 мл/ч. T_1/2 составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней.

Отмечена тенденция к возрастанию клиренса адалимумаба в зависимости от массы тела и наличия антител к адалимумабу.

Распределяется в тканях относительно равномерно (исключение - спинномозговая жидкость, где концентрация составляет 1/10 от плазменной); проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, в грудное молоко (около 1% от концентрации в плазме матери). Обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет на миграцию сперматозоидов.

Начальный V_d - 9-12 л. Связывание с белками плазмы (профибринолизином) - менее 3%. В крови около 3% связано с белком (плазминогеном).

Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 1/10 от плазменной. Общий почечный клиренс равен плазменному.

Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется 17 ч, в плазме - до 7-8 ч.

Метаболизируется незначительная часть. Кривая "концентрация-время" имеет трехфазную форму с Т_1/2 в терминальной фазе - 2 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (7 л/ч).

Выводится почками (основной путь - гломерулярная фильтрация) - более 95% в неизмененном виде в течение первых 12 ч. Идентифицировано два метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производные.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При нарушенной функции почек существует риск кумуляции транексамовой кислоты.

Применение адалимумаба во время беременности может повлиять на иммунный ответ у новорожденных. Применять адалимумаб во время беременности следует только при очевидной необходимости.

Адалимумаб может проникать через плаценту в сыворотку крови новорожденных детей от женщин, которые получали препарат во время беременности. Следовательно, у этих детей может быть повышен риск развития инфекции. Младенцам, которые подвергались воздействию адалимумаба внутриутробно, не рекомендуется введение живых вакцин в течение 5 месяцев после последней инъекции адалимумаба у матери во время беременности.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать с учетом клинической необходимости лечения адалимумабом у матери и вероятности развития побочных эффектов вследствие воздействия адалимумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или по причине сопутствующего заболевания матери.

В доклинических исследованиях транексамовая кислота не оказывала тератогенного воздействия. Адекватные и строго контролируемые исследования эффективности и безопасности применения препаратов транексамовой кислоты у беременных не проводились. Транексамовая кислота проникает через плацентарный барьер и может содержаться в пуповинной крови в концентрации, близкой к материнской.

Поскольку исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют предсказать реакции у человека, транексамовую кислоту следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Транексамовая кислота проникает в грудное молоко (концентрация препарата в молоке составляет около 1% концентрации в плазме крови матери). Развитие антифибринолитического эффекта у младенца маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении транексамовой кислоты у кормящих матерей.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 1 года и для лечения меноррагий у пациенток в возрасте младше 16 лет (опыт применения отсутствует).

С осторожностью применять при рецидивирующих инфекциях в анамнезе, носительстве вируса гепатита В, злокачественных новообразованиях (в т.ч. в анамнезе), при сердечной недостаточности, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в т.ч. в анамнезе), пациентам старше 65 лет.

До начала терапии адалимумабом все пациенты должны быть обследованы на предмет как активной, так и на неактивной (латентной) туберкулезной инфекции. Если диагностирован активный туберкулез, нельзя начинать терапию адалимумабом. В том случае, если диагностирован латентный туберкулез, следует проводить противотуберкулезную профилактику до начала лечения адалимумабом. Противотуберкулезная терапия до начала лечения адалимумабом также должна назначаться тем пациентам, которые были подвержены факторам риска туберкулеза, даже при отрицательной туберкулиновой пробе. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов должно приниматься только с учетом риска, как скрытой туберкулезной инфекции, так и риска проведения противотуберкулезной терапии. Лечение назначается фтизиатром.

Пациенты должны быть тщательно обследованы по поводу инфекционных заболеваний до, во время и после лечения адалимумабом.

Применение адалимумаба не следует начинать у пациентов с активными инфекционными заболеваниями, включающими хронические или очаговые инфекции, до купирования инфекции. У пациентов, посещавших места с эндемичными микозами, такими как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, риск и целесообразность терапии адалимумабом следует оценивать до начала терапии.

Пациенты, у которых развилось инфекционное заболевание во время лечения адалимумабом, должны быть выявлены и полностью обследованы. Применение адалимумаба должно быть приостановлено, если у пациента развивается серьезное инфекционное осложнение или сепсис, при этом соответствующая антибактериальная и противогрибковая терапия должна проводиться до излечения инфекционного заболевания.

Применение антагонистов ФНО связано с риском реактивации вируса гепатита В (ВГВ) у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса. У пациентов, у которых развивается реактивация ВГВ, применение адалимумаба следует приостановить, и должна быть начата эффективная противовирусная терапия с соответствующим поддерживающим лечением.

Все пациенты, и в особенности пациенты, ранее получавшие продолжительную терапию иммунодепрессантами или ПУВА-терапию псориаза, должны обследоваться на наличие не связанного с меланомой рака кожи, который развился до или во время лечения адалимумабом.

Если возникает анафилактическая реакция или другие серьезные аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение адалимумаба и назначить соответствующую противоаллергическую терапию.

При подтвержденных значительных гематологических нарушениях лечение адалимумабом следует приостановить.

Пациентам с ювенильным артритом рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим календарем профилактических прививок до начала терапии адалимумабом. Пациенты, принимающие адалимумаб, могут получать сопутствующую вакцинацию, за исключением живых вакцин.

Лечение адалимумабом может приводить к формированию аутоиммунных антител. Влияние длительного лечения на развитие аутоиммунных заболеваний не изучено. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие волчаночноподобный синдром в результате лечения адалимумабом, следует прекратить применение адалимумаба.

Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов старше 65 лет, получавших адалимумаб, была выше, чем у пациентов моложе 65 лет. 12% от общего числа пациентов, принимавших адалимумаб, было старше 65 лет и приблизительно 2.5% было старше 75. Адалимумаб следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста в связи с высокой вероятностью возникновения инфекционных заболеваний.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения адалимумаба доказана только для лечения идиопатического ювенильного артрита у детей и подростков в возрасте от 4 лет до 17 лет и болезни Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше.

Транексамовую кислоту нельзя вводить в/м.

Описаны случаи судорог, которые ассоциировались с применением транексамовой кислоты. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, судороги, в большинстве случаев, развивались при применении транексамовой кислоты в высоких дозах. При применении препарата в рекомендуемых дозах частота судорог после операции была такой же, как у пациентов, не получавших транексамовую кислоту.

При применении транексамовой кислоты возможно развитие нарушений зрения, в т.ч. нарушение цветового восприятия. Перед началом и в процессе лечения препаратами транексамовой кислоты необходимо проведение консультаций офтальмолога (определение остроты зрения, цветного зрения, состояние глазного дна). При возникновении нарушений зрения на фоне лечения транексамовой кислотой, препарат необходимо отменить.

Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних мочевыводящих путей, антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развитии анурии.

До начала применения транексамовой кислоты следует принять во внимание возможные факторы риска развития тромбоэмболических событий. Хотя проведенные клинические исследования не выявили значительного повышения частоты развития тромбозов, однако риск тромботических осложнений не может быть полностью исключен. Описаны случаи развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии у пациентов, получавших транексамовую кислоту. Кроме того, сообщалось о случаях окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки. У нескольких пациентов развился внутричерепной тромбоз на фоне лечения транексамовой кислотой. Соответственно, у пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т.ч. в почечных лоханках и в мочевом пузыре) может приводить к образованию в них "нерастворимого сгустка" вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.

Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Эффективность и безопасность препаратов транексамовой кислоты при лечении меноррагии у пациенток младше 16 лет не установлены.

Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов.

Применение транексамовой кислоты у пациентов с ДВС-синдром в большинстве случаев противопоказано. Транексамовая кислота может быть назначена таким пациентам только в случае, если у пациента имеются симптомы преобладания активации фибринолитической системы с острым сильным кровотечением. В таких острых случаях однократного введения транексамовой кислоты в дозе 1 г часто бывает достаточно для прекращения кровотечения. Назначение транексамовой кислоты при ДВС-синдроме должно производиться только при наличии соответствующих данных лабораторного обследования и после оценки этих данных специалистом.

В связи с отсутствием адекватных клинических исследований, одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность транексамовой кислоты влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими механическими средствами не изучалась. Транексамовая кислота может вызывать головокружение и нарушения зрения, и, соответственно, может влиять на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Образование антител было ниже при одновременном применении адалимумаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией. Введение адалимумаба без метотрексата приводило к повышению образования антител, ускорению клиренса и снижению эффективности адалимумаба.

Противопоказано применять адалимумаб в комбинации с анакинрой, с абатацептом.

Специальные клинические исследования, посвященные изучению взаимодействия транексамовой кислоты с другими лекарственными средствами, не проводились.

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Комбинированные пероральные контрацептивы увеличивают риск венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда). Опыт применения транексамовой кислоты у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивны, отсутствует. Поскольку транексамовая кислота обладает антифибринолитическим эффектом, одновременное применение с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений.

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновым комплексом] или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, ампициллином-сульбактамом, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна активация тромбообразования.

Одновременный прием транексамовой кислоты с антикоагулянтами должен проводиться под строгим контролем врача (опыт применения ограничен).

Фармацевтическое лекарственное взаимодействие

Раствор транексамовой кислоты совместим с большинством инфузионных растворов (0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, 5% раствор декстрозы, растворы аминокислот, декстраны).

Раствор транексамовой кислоты совместим с нефракционированным гепарином.

Раствор транексамовой кислоты фармацевтически несовместим с урокиназой, норэпинефрином, дипиридамолом, диазепамом.

Раствор транексамовой кислоты нельзя смешивать с растворами антибиотиков (пенициллины, тетрациклины) и препаратами крови.

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки. Сообщается об одном случае передозировки (прием внутрь 37 г транексамовой кислоты).

Симптомы: головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, ортостатические симптомы (в т.ч. головокружение при переходе из горизонтального в вертикальное положение), ортостатическая артериальная гипотензия. У предрасположенных пациентов повышается риск тромбозов.

Лечение: антидот неизвестен. При подозрении на передозировку транексамовой кислоты необходима госпитализация. При оказании помощи следует вызвать рвоту, затем провести промывание желудка. Активированный уголь снижает абсорбцию транексамовой кислоты при приеме внутрь в течение первых 1-2 ч после передозировки. Если пациент находится в бессознательном состоянии или при нарушении глотания активированный уголь может быть введен через назогастральный зонд. Рекомендуется прием внутрь или парентеральное введение большого количества жидкости для усиления почечной экскреции, форсированный диурез, контроль количества выделяемой мочи. В некоторых случаях может быть оправданным применение антикоагулянтов.