Дальтеп и Эпокрин

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительное лечение (до 6 мес) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

• анемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью (в т.ч. находящихся на гемодиализе);
• профилактика и лечение анемии у пациентов с солидными опухолями, возникшей вследствие проведения противоопухолевой терапии;
• профилактика и лечение анемии, вызванной применением зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов (СПИД);
• профилактика и лечение анемии у пациентов с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом, у больных с ревматоидным артритом;
• профилактика и лечение анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела (до 1500 г);
• для уменьшения объемов переливаемой крови при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, массы тела и возраста. Вводят в/в струйно или капельно и п/к.

Не предназначен для в/м введения.

При лечении анемии у больных с хронической почечной недостаточностью Эпокрин вводят п/к или в/в; пациентам, находящимся на гемодиализе, - через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. При изменении способа введения препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости корректируют (при п/к введении препарата Эпокрин для достижения одинакового терапевтического эффекта требуется доза на 20-30% меньше, чем при в/в введении). Лечение Эпокрином включает 2 этапа.

1. Этап коррекции. При п/к введении препарата Эпокрин начальная доза составляет 30 МЕ/кг 3 раза в неделю. При в/в введении препарата Эпокрин начальная доза составляет 50 МЕ/кг. Период коррекции длится до момента достижения оптимального уровня гемоглобина (100-120 г/л у взрослых и 95-110 г/л у детей) и гематокрита (30-35%). Эти показатели необходимо контролировать еженедельно.

Возможны следующие ситуации:

Эффективность терапии зависит от правильно подобранной индивидуальной схемы лечения.

2. Этап поддерживающей терапии. Для поддержания гематокрита на уровне 30-35% дозу препарата Эпокрин , применяемую на этапе коррекции, следует уменьшить в 1.5 раза. Затем поддерживающую дозу препарата Эпокрин подбирают индивидуально с учетом динамики гематокрита и гемоглобина. После стабилизации гематологических показателей возможен переход на введение препарата Эпокрин 1 раз в 1-2 недели.

При профилактике и лечении анемии у пациентов с солидными опухолями перед применением препарата рекомендуется провести определение уровня эндогенного эритропоэтина. При концентрации сывороточного эритропоэтина менее 200 МЕ/мл начальная доза препарата Эпокрин при в/в введении составляет 150 МЕ/кг. При п/к введении начальная доза препарата Эпокрин может быть снижена до 100 МЕ/кг. При отсутствии ответа возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг. Дальнейшее увеличение дозы представляется нецелесообразным. Не рекомендуется назначать Эпокрин пациентам с содержанием эндогенного эритропоэтина в сыворотке более 200 МЕ/мл.

Для профилактики и лечения анемии, вызванной применением зидовудина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, в/в введение препарата Эпокрин в дозе 100-150 МЕ/кг 3 раза в неделю является эффективным при условии, что уровень сывороточного эндогенного эритропоэтина составляет менее 500 МЕ/мл, а доза зидовудина - менее 4.2 г в неделю. При п/к введении доза препарата Эпокрин может быть уменьшена в 1.5 раза.

Целесообразность применения препарата Эпокрин для профилактики и лечения анемии у пациентов с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, хроническим лимфолейкозом обусловлена неадекватным синтезом эндогенного эритропоэтина на фоне развития анемии. При содержании гемоглобина менее 100 г/л и сывороточного эритропоэтина ниже 100 МЕ/мл Эпокрин вводят п/к в начальной дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю. Лабораторный контроль гемодинамических показателей проводят еженедельно. При необходимости дозу препарата Эпокрин корректируют в сторону увеличения или уменьшения каждые 3-4 недели. Если при достижении недельной дозы 600 МЕ/кг повышения содержания гемоглобина не наблюдается, Эпокрин следует отменить, т.к. дальнейшее его применение неэффективно.

Целесообразность применения препарата Эпокрин для профилактики и лечения анемии у пациентов с ревматоидным артритом обусловлена тем, что при этом заболевании наблюдается подавление синтеза эндогенного эритропоэтина под влиянием повышенной концентрации провоспалительных цитокинов. Эпокрин вводят п/к в дозе 50-75 МЕ/кг 3 раза в неделю. При повышении содержания гемоглобина менее чем на 10 г/л через 4 недели лечения дозу препарата Эпокрин увеличивают до 150-200 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дальнейшее повышение дозы представляется нецелесообразным.

Для профилактики и лечения анемии у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела, Эпокрин вводят п/к в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю, начиная с 6 дня жизни до достижения целевых показателей гемоглобина и гематокрита, но не более 6 недель.

Для профилактики анемии при обширных хирургических вмешательствах и острых кровопотерях Эпокрин вводят в/в или п/к 3 раза в неделю в дозе 100-150 МЕ/кг до нормализации гематокрита и содержания гемоглобина.

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие; кровотечение (клинически значимое, например, из органов ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния); выраженные нарушения системы свертывания крови; острый или подострый инфекционный эндокардит; недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха; у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью: высокие дозы далтепарина натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

• парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии в рамках преддепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями;
• порфирия;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с тромбозом (в анамнезе), со злокачественными новообразованиями, с серповидноклеточной анемией, у больных с умеренной анемией без дефицита железа, у больных с рефрактерной анемией, эпилепсией и хронической печеночной недостаточностью.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: часто - тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения, кровотечение; частота неизвестна - иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них, спинальная или эпидуральная гематома после соответствующих манипуляций.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - внутричерепные кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - кровоизлияния в забрюшинное пространство (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - транзиторное увеличение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - некроз кожи, временная алопеция; частота неизвестна - сыпь.

Местные реакции: часто - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Гриппоподобный синдром: в некоторых случаях в начале терапии - головокружение, сонливость, лихорадочное состояние, головная боль, миалгия, артралгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны дозозависимая артериальная гипертензия, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще у пациентов с уремией); в отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами.

Со стороны обмена веществ: возможно снижение концентрации ферритина в сыворотке, снижение сывороточных показателей обмена железа; у пациентов с уремией возможны гиперкалиемия и гиперфосфатемия.

Аллергические реакции: возможно - слабо или умеренно выраженная кожная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, экзема.

Местные реакции: возможны гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении).

Прочие: тромбоцитоз; в отдельных случаях - тромбозы шунта (у пациентов, находящихся на гемодиализе, со склонностью к артериальной гипотензии или с аневризмой, стенозом); симптомы, связанные с нарушением дыхания или нестабильным АД; очень редко - иммунные реакции (индукция образования антител с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее), обострение порфирии.

Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 4000-6000 дальтон), выделенный из слизистой тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие этого происходит подавление некоторых факторов свертывания, в первую очередь, фактора Xa; незначительно ингибирует образование тромбина. Оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Незначительно увеличивает АЧТВ и тромбиновое время.

Стимулятор эритропоэза, рекомбинантный эритропоэтин человека, гликопротеид.

Активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный эпоэтин альфа синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим и иммунологическим свойствам эпоэтин альфа идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина альфа приводит к повышению уровня гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца.

Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина альфа наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью.

В очень редких случаях при длительном применении эпоэтина альфа для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эритропоэтину с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без нее.

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозы. После п/к инъекции биодоступность составляет около 90%.

T_1/2 после в/в инъекции составляет 2 ч, после п/к - 3-4 ч. Выводится, преимущественно, почками.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T_1/2 увеличивается.

Всасывание и распределение

После п/к введения концентрация активного вещества в крови нарастает медленно, C_max достигается в течение 12-18 ч. Биодоступность при п/к введении составляет 25-40%.

Выведение

После п/к введения T_1/2 составляет 16-24 ч.

После в/в введения T_1/2 у здоровых лиц и пациентов с уремией составляет 5-6 ч.

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания.

Поскольку опыт применения эпоэтина альфа при беременности и в период лактации у человека недостаточен, Эпокрин следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

При применении эпоэтина альфа у женщин репродуктивного возраста с анемией на фоне хронической почечной недостаточности возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах . При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

С осторожностью применяют далтепарин натрия у пациентов с тромбоцитопенией или дефектами тромбоцитов, выраженными нарушениями функции печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией, с гиперчувствительностью к гепаринам или низкомолекулярным гепаринам в анамнезе; у больных в раннем послеоперационном периоде.

Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Для лабораторного мониторинга лечения далтепарином натрия следует использовать тесты по определению анти-Ха активности.

При проведении экстренного гемодиализа требуется проводить более тщательный контроль уровня активности анти-Ха из-за узкого диапазона терапевтических доз для таких больных.

У пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда, развившимся на фоне нестабильной стенокардии, и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в случае проведения тромболитической терапии отмена далтепарина натрия необязательна. Однако в такой ситуации возрастает риск развития кровотечения.

Поскольку НПВС в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Следует иметь в виду возможность повышения АД в начале терапии. Учитывая возможный более выраженный эффект препарата Эпокрин , его доза не должна превышать дозу рекомбинантного эритропоэтина, который применяли в предыдущем курсе лечения. В течение первых двух недель дозу не изменяют, оценивая соотношение доза/ответ. После этого дозу можно уменьшить или увеличить по вышеприведенной схеме.

Во время лечения необходимо еженедельно контролировать АД, проводить общий анализ крови, включая определение гематокрита, тромбоцитов и ферритина. У больных с уремией, находящихся на гемодиализе, из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина, кроме того, необходимы своевременная профилактика тромбозов и ранняя ревизия шунта.

В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если его исходный уровень составлял менее 140 г/л.

Необходимо иметь в виду, что эпоэтин альфа не заменяет гемотрансфузию, но снижает объем и частоту ее применения. У больных с контролируемой артериальной гипертензией или с тромботическими осложнениями может потребоваться увеличение дозы гипотензивных и/или антикоагулянтных лекарственных средств. При развитии гипертонического криза проводят неотложную терапию, лечение эпоэтином альфа в таких случаях следует временно отменить.

При назначении препарата Эпокрин пациентам с печеночной недостаточностью возможно замедление его метаболизма и значительное повышение эритропоэза. Безопасность применения эпоэтина альфа у этой категории пациентов не установлена.

Нельзя исключить возможность влияния эпоэтина альфа на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. опухолей костного мозга.

Следует учитывать возможность того, что предоперационное повышение уровня гемоглобина может служить предрасполагающим фактором к развитию тромботических осложнений. Перед началом лечения следует исключить возможные причины неадекватной реакции на препарат (дефицит железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина, тяжелые отравления ионами алюминия, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы и травмы, скрытая кровопотеря, гемолиз, фиброз костного мозга различной этиологии) и при необходимости скорректировать лечение.

У большинства больных с уремией, онкологическими заболеваниями и ВИЧ-инфицированных уровень ферритина в плазме уменьшается одновременно с повышением гематокрита. Уровень ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения. Если он составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная терапия препаратами железа для приема внутрь из расчета 200-300 мг/сут (для детей - 100-200 мг/сут). Недоношенным детям препараты железа для приема внутрь в дозе 2 мг/сут следует назначать как можно раньше. Пациенты, сдающие аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном периоде, также должны получать адекватную терапию препаратами железа в дозе до 200 мг/сут.

У пациентов с уремией коррекция анемии эпоэтином альфа может вызвать улучшение аппетита и повышение всасывания калия и белков. В этой связи может потребоваться периодическая коррекция параметров гемодиализа для поддержания уровня мочевины, креатинина и калия в пределах нормы. У этих пациентов необходимо также контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с уремией следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином, аскорбиновой кислотой уменьшается эффективность далтепарина натрия.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, НПВПС (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения).

При одновременном применении препарата Эпокрин с циклоспорином повышается связывание последнего с эритроцитами (может потребоваться коррекция дозы циклоспорина).

На основании имеющегося к настоящему времени опыта клинического применения препарата Эпокрин не выявлено фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами. Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности Эпокрин нельзя смешивать с растворами других лекарственных препаратов.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: в случае повышения АД назначают антигипертензивные средства, при неэффективности последних Эпокрин следует отменить. При высоком уровне гемоглобина и гематокрита показано кровопускание.