Дальтеп и Имфинзи

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительное лечение (до 6 мес) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, массы тела и возраста. Вводят в/в струйно или капельно и п/к.

Не предназначен для в/м введения.

Применяют в виде в/в инфузий, режим дозирования устанавливают индивидуально, с учетом переносимости и безопасности средства.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг, продолжительность инфузии - не менее 60 мин.

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие; кровотечение (клинически значимое, например, из органов ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния); выраженные нарушения системы свертывания крови; острый или подострый инфекционный эндокардит; недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха; у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью: высокие дозы далтепарина натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Повышенная чувствительность к средству, возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания, нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: часто - тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения, кровотечение; частота неизвестна - иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них, спинальная или эпидуральная гематома после соответствующих манипуляций.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - внутричерепные кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - кровоизлияния в забрюшинное пространство (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - транзиторное увеличение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - некроз кожи, временная алопеция; частота неизвестна - сыпь.

Местные реакции: часто - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит); пневмония (в т.ч. пневмоцистная пневмония Йировеца, аденовирусная пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, пневмония, вызванная клебсиеллой, некротизирующая пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония); часто - дентальные инфекции и инфекции мягких тканей полости рта (в т.ч. гингивит, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба); кандидоз полости рта; грипп.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз (в т.ч. аутоиммунный гипотиреоз); часто - гипертиреоз (в т.ч. аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит, Базедова болезнь); нечасто - недостаточность функции надпочечников, сахарный диабет 1 типа; редко - гипофизит/гипопитуитаризм, несахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - миокардит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель/продуктивный кашель (в т.ч. продуктивный кашель), пневмонит; часто - дисфония; нечасто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе (в т.ч. боль в нижних, верхних и в боковых отделах живота); часто - колит (в т.ч. энтерит, энтероколит, проктит).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АСТ или АЛТ; нечасто - гепатит (в т.ч. аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, эритема, экзема), зуд (в т.ч. генерализованный); часто - дерматит, потливость в ночное время.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; нечасто - миозит; редко - полимиозит.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия; нечасто - нефрит (в т.ч. аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит, мембранозный гломерулонефрит).

Общие реакции: очень часто - лихорадка; часто - периферические отеки, реакции, связанные с инфузией, крапивница.

Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 4000-6000 дальтон), выделенный из слизистой тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие этого происходит подавление некоторых факторов свертывания, в первую очередь, фактора Xa; незначительно ингибирует образование тромбина. Оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Незначительно увеличивает АЧТВ и тромбиновое время.

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов. Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли.

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозы. После п/к инъекции биодоступность составляет около 90%.

T_1/2 после в/в инъекции составляет 2 ч, после п/к - 3-4 ч. Выводится, преимущественно, почками.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T_1/2 увеличивается.

Средство вводили в виде в/в инфузий 1 раз в 2, 3 или 4 недели, дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих >3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

При применении средства в дозах > 10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое V_d в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/ч на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, T_1/2 составлял приблизительно 18 дней.

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с сохраненной детородной функцией должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 мес после введения последней дозы.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах . При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применяют далтепарин натрия у пациентов с тромбоцитопенией или дефектами тромбоцитов, выраженными нарушениями функции печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией, с гиперчувствительностью к гепаринам или низкомолекулярным гепаринам в анамнезе; у больных в раннем послеоперационном периоде.

Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Для лабораторного мониторинга лечения далтепарином натрия следует использовать тесты по определению анти-Ха активности.

При проведении экстренного гемодиализа требуется проводить более тщательный контроль уровня активности анти-Ха из-за узкого диапазона терапевтических доз для таких больных.

У пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда, развившимся на фоне нестабильной стенокардии, и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в случае проведения тромболитической терапии отмена далтепарина натрия необязательна. Однако в такой ситуации возрастает риск развития кровотечения.

Поскольку НПВС в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

У пациентов, получающих дурвалумаб, необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит проводят рентгенологическое исследование и при необходимости проводят соответствующую терапию и/или корректируют режим дозирования.

Иммуноопосредованный гепатит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функцию печени у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный колит или диарея, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов колита или диареи; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованные гипотиреоз и гипертиреоз отмечались у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функции щитовидной железы у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников отмечалась у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Сахарный диабет 1 типа отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сахарного диабета 1 типа; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов гипофизита; при необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованный нефрит, требующий применения системных ГКС и не имеющий альтернативной причины, отмечался у пациентов, получающих дурвалумаб. Следует контролировать показатели функции почек у пациентов до начала терапии и периодически - во время терапии. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Иммуноопосредованная сыпь или дерматит, требующая применения системных ГКС и не имеющая альтернативной причины, отмечалась у пациентов, получающих дурвалумаб. Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов сыпи и дерматита. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

С учетом механизма действия дурвалумаба, у пациентов могут возникать другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (миокардит, миозит). Необходимо контролировать появление клинических признаков и симптомов. При необходимости проводят соответствующую терапию и/или коррекцию режима дозирования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При развитии нежелательных реакций, влияющих на концентрацию и скорость реакции, на фоне применения дурвалумаба, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином, аскорбиновой кислотой уменьшается эффективность далтепарина натрия.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, НПВПС (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения).

Применение системных ГКС или иммуносупрессантов до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных ГКС в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сут или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные ГКС и иммуносупрессанты могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Основными путями метаболизма дурвалумаба являются протеиновый катаболизм с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс, поэтому взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается.