Алзейм и Неурол

Деменция средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.

Внутрь. Во время приема пищи. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Начинать лечение рекомендуется с назначения минимально эффективных доз.

Первая неделя: суточная доза - 5 мг (по 1/2 таблетки утром);

Вторая неделя: суточная доза - 10 мг (по 1/2 таблетки 2 раза в день);

Третья неделя: суточная доза - 15 мг (1 таблетка утром и 1/2 таблетки вечером);

Четвертая неделя: суточная доза - 20 мг (1 таблетка 2 раза в день);

Максимальная суточная доза - 20 мг в сут.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: при нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить. У пациентов с клиренсом креатинина (КК) 50-80 мл/мин коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) - 10 мг/сут. При хорошей переносимости препарата в течение 7 недель дозу можно увеличить до 20 мг/сут. по стандартной схеме. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-29 мл/мин) применение препарата не рекомендуется в связи с недостаточностью данных.

Нарушение функции печени: у пациентов с легкими и умеренными нарушениями печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции режима дозирования не требуется.

Внутрь, 2-3 раза/сут, независимо от приема пищи. Доза препарата подбирается индивидуально и корригируется в процессе лечения в зависимости от эффекта и индивидуальной переносимости. Рекомендуется использование минимальных эффективных доз.

При тревожных состояниях начальная доза составляет 0.25 мг-0.5 мг 3 раза/сут. При необходимости данную дозу можно увеличивать до 4 мг/сут (разделенных на несколько приемов).

В пожилом возрасте начальная доза составляет 0.25 мг 2-3 раза/сут.

При тревожных состояниях, связанных с депрессией начальная доза составляет 0.5 мг 3 раза/сут. При необходимости доза повышается до 4.5 мг/сут. Начальная доза может назначаться перед сном, чтобы минимизировать дневную сонливость. Длительность лечения — 4-12 недель. Прекращение приема препарата следует производить с большой осторожностью. Доза должна быть снижена постепенно и медленно, не более чем на 0.5 мг-1 мг перед сном или по 0.5 мг 3 раза/сут. Для большинства пациентов достаточной дозой является 4-6 мг/сут на протяжении 4-12 недель. В отдельных случаях, при необходимости, дозу можно увеличивать до 10 мг/сут (но не более чем на 1 мг каждые 3-4 дня), а длительность лечения - до восьми месяцев.

При лечении пожилых и ослабленных больных следует использовать меньшие дозы: начальная - 0.25 мг 2-3 раза/сут, при необходимости и хорошей переносимости ее постепенно увеличивают до 0.5-0.75 мг/сут.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, тяжелая почечная недостаточность (КК 5-29 мл/мин), тяжелая печеночная недостаточность, врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром нарушенного всасывания глюкозы/галактозы, беременность, период лактации, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью. Эпилепсия, тиреотоксикоз, судорожный синдром в анамнезе, одновременное применение антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан); факторы, повышающие рН мочи (резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, обильный прием щелочных желудочных буферов); тяжелые инфекции мочевыводящих путей, инфаркт миокарда (в анамнезе), сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• миастения;
• острые отравления алкоголем, наркотическими, снотворными и психотропными средствами;
• тяжелое течение хронических обструктивных заболеваний легких;
• тяжелая депрессия (суицидальные попытки);
• синдром апноэ во сне;
• выраженные нарушения функции почек и печени;
• беременность (особенно I триместр) см. «Особые указания», период кормления грудью;
• безопасность применения алпразолама у детей и подростков (до 18 лет) не установлена;
• повышенная чувствительность к алпразоламу или другим бензодиазепинам.

С осторожностью: церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, гиперкинез, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст.

Головокружение, сонливость, повышенная возбудимость, повышенная утомляемость, беспокойство, повышение внутричерепного давления, тошнота, галлюцинации, головная боль, нарушение сознания, гипертонус мышц, нарушение походки, депрессия, судороги, психотические реакции, суицидальные мысли, запор, тошнота, панкреатит, кандидамикоз, повышение артериального давления, рвота, цистит, увеличение либидо, венозный тромбоз, тромбоэмболия, аллергические реакции.

Побочные эффекты, как правило, встречаются в начале лечения и постепенно исчезают по мере дальнейшего применения препарата или снижения дозы.

Со стороны ЦНС: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, замедление психических и двигательных реакций; редко - головная боль, эйфория, снижение настроения, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), мышечная слабость, смазанность речи; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, тревога, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная усталость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея; нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы (ЩФ), желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко - нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (повышенная раздражительность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, снижение настроения, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезия, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко - острый психоз).

Производное адамантана, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к амантадину. Является неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов (в том числе в черном веществе), вследствие этого снижает чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионов кальция в нейроны, снижает возможность их деструкции. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию). Улучшает ослабленную память, концентрацию внимания, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии.

Алпразолам оказывает анксиолитическое, центральное миорелаксирующие, противосудорожное, седативно-снотворное и антипаническое действие. Оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Обладает также анксиолитическим, седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием.

Механизм действия алпразолама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор рецептурного комплекса, приводящей к активации рецептора ГАМК, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении симптомов тревоги, страха.

Выраженная анксиолитическая активность сочетается с умеренным снотворным действием; укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений. Механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Практически не оказывает влияния на сердечно-сосудистую и дыхательную систему.

Абсорбция

Мемантин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает абсолютной биодоступностью около 100%. Время достижения C_max в плазме крови - 3-8 ч.

Распределение

При приеме дозы 20 мг концентрация мемантина в плазме крови 70-150 нг/мл. V_d составляет около 10 л/кг. Связь с белками плазмы крови - 45%.

Биотрансформация

Около 80% мемантина находится в виде исходного препарата. Основными метаболитами у человека являются N-3.5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантин и 1-нитрозо-3.5-диметил-адамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Выводится почками. Элиминация происходит однофазно, T_1/2 составляет 60-100 ч; клиренс составляет 170 мл/мин/173 м², препарат частично секретируется почечными канальцами. При щелочной реакции мочи выведение препарата замедляется.

При пероральном приеме C_max в плазме достигается примерно через 1-2 ч. После однократного перорального приема дозы 0.5 мг средняя максимальная концентрация составила 7.1 нг/мл. Существует линейная зависимость между дозой алпразолама и концентрацией в плазме. При пероральном приеме всасывается примерно 80% дозы.

Около 80 % препарата связывается с белками плазмы. Может проходить через плаценту, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), проникать в грудное молоко. Стабильная концентрация в плазме обычно достигается в течение нескольких (2-3) дней.

Алпразолам активно метаболизирует в печени, основным метаболитом является альфа-гидроксильный метаболит, который обладает биологической активностью.

Выведение препарата из организма происходит главным образом через почки в виде соединений с глюкуроновой кислотой. T_1/2 примерно 11-16 ч. Накопление при повторном назначении - минимальное (относится к бензодиазепинам с коротким или средним T_1/2), выведение после прекращения лечения - быстрое.

Алпразолам оказывает токсическое действие на плод и повышает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Прием в терапевтических дозах в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Применение непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотензию, гипотермию и слабый акт сосания (синдром вялого сосания новорожденного).

Возможно выделение бензодиазепинов с грудным молоком, что может вызвать у новорожденного сонливость и затруднять кормление.

В экспериментальных исследованиях показано, что алпразолам и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Следует избегать назначения мемантина вместе с другими антагонистами рецепторов NMDA (такими, как амантадин, кетамин, декстрометорфан), так как побочные реакции могут возникать более часто и большей интенсивности в основном на уровне ЦНС.

Влияние на способности к концентрации внимания

Болезнь Альцгеймера оказывает существенное влияние на способность к управлению автотранспортом и работу с техническими устройствами, требующую повышенного внимания; кроме того, мемантин изменяет скорость психомоторных реакций, в связи с чем, следует воздержаться от вождения автотранспорта и работы со сложными механизмами.

При эндогенных депрессиях алпразолам можно применять в комбинации с антидепрессантами. При применении алпразолама у пациентов с депрессией отмечены случаи развития гипоманиакального и маниакального состояния.

С осторожностью следует применять алпразолам у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек.

У пациентов, ранее не принимавших лекарственные средства, влияющие на ЦНС, алпразолам эффективен в более низких дозах, по сравнению с больными, которые получали антидепрессанты, анксиолитики или страдающими хроническим алкоголизмом.

При длительном применении в высоких дозах возможно развитие привыкания и формирование лекарственной зависимости, особенно у пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными средствами.

При быстром снижении дозы или резкой отмене алпразолама наблюдается синдром отмены, симптомы которого могут колебаться от небольшой дисфории и бессонницы до тяжелого синдрома со спазмами в животе и скелетных мышцах, рвотой, усилением потоотделения, тремором и судорогами. Синдром отмены чаще встречается у лиц, длительно (более 8-12 нед.) получавших алпразолам.

Не следует применять одновременно с алпразоламом другие транквилизаторы.

Безопасность применения алпразолама у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему действию бензодиазепинов на ЦНС.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (вождение транспортных средств или работа с механизмами).

Возможно усиление эффектов мемантина при одновременном применении с антихолинергическими препаратами, препаратами леводопы, допаминергическими агонистами (например, бромокриптин). Следует избегать совместного применения мемантина и амантадина в связи с риском развития психоза. Мемантин и амантадин относятся к группе антагонистов NMDA-рецепторов. Риск развития психоза также возможен при совместном применении мемантина с фенитоином, кетамином и декстрометорфаном.

При одновременном применении с мемантином снижается эффект барбитуратов и нейролептиков.

Одновременное назначение с антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами МАО требует тщательного наблюдения за пациентами.

Одновременное применение мемантина с дантроленом и баклофеном, а также со спазмолитиками может сопровождаться изменением их эффекта, что требует коррекции дозы этих препаратов.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином, прокаинамидом, хинидином, хинином и никотином увеличивается риск повышения концентрации мемантина в плазме крови.

Возможны случаи повышения MHO (международное нормализованное отношение) у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты (варфарин). Рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время или MHO. Экскреция гидрохлортиазида может увеличиваться.

При одновременном применении психотропных, противосудорожных, средств и этанола наблюдается усиление угнетающего действия алпразолама на ЦНС.

При одновременном применении блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов уменьшают клиренс алпразолама и усиливают угнетающее действие алпразолама на ЦНС; антибиотики из группы макролидов - уменьшают клиренс алпразолама.

При одновременном применении гормональные контрацептивы для приема внутрь увеличивают T_1/2 алпразолама.

При одновременном применении алпразолама с декстропропоксифеном наблюдается более выраженное угнетение ЦНС, чем в комбинации с другими бензодиазепинами, т.к. возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови.

Одновременный прием дигоксина увеличивает риск развития интоксикации сердечными гликозидами.

Алпразолам повышает концентрацию имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении итраконазол, кетоконазол усиливают эффекты алпразолама.

При одновременном применении пароксетина возможно усиление эффектов алпразолама, обусловленное угнетением его метаболизма.

Флувоксамин повышает концентрацию алпразолама в плазме крови и риск развития его побочных эффектов.

При одновременном применении флуоксетина возможно повышение концентрации алпразолама в плазме крови вследствие уменьшения его метаболизма и клиренса под влиянием флуоксетина, что сопровождается психомоторными нарушениями.

Нельзя исключить возможность усиления действия алпразолама при одновременном применении с эритромицином.

Симптомы: головокружение, тремор, ажитация, сонливость, спутанность сознания, возбуждение, ступор, судороги, психоз, агрессивность, галлюцинации, неустойчивость походки, рвота, диарея.

Лечение: в случае передозировки лечение симптоматическое. Специфического антидота нет. Необходимо проведение стандартных лечебных мероприятий, направленных на выведение активного вещества из желудка, например, промывание желудка, прием активированного угля, повышение кислотности мочи; возможно проведение форсированного диуреза.

Передозировка препарата (прием 500-600 мг).

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, снижение рефлексов, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара). Гемодиализ - малоэффективен.