Данол и Тевакомб

• эндометриоз с сопутствующим бесплодием;
• доброкачественные новообразования молочной железы (фиброзно-кистозная мастопатия);
• первичная меноррагия и предменструальный синдром, преждевременное половое созревание, гинекомастия;
• наследственный ангионевротический отек.

• в качестве базисной терапии бронхиальной астмы, когда целесообразно применение комбинации селективного бета₂-адреномиметика длительного действия с ингаляционным ГКС;
• в качестве поддерживающей терапии при ХОБЛ.

Внутрь. Как правило используют наименьшие эффективные дозы.

Взрослые: обычно суточная доза составляет от 200 до 800 мг, ее разделяют на 2- 4 приема.

Лечение эндометриоза должно начинаться с дозы 400 мг/сут. Эта доза, по необходимости, повышается или понижается. Продолжительность лечения составляет 4-6 месяцев.

Для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы или тяжелых циклических масталгий рекомендуемая суточная доза составляет от 100 до 400 мг (обычно 300 мг), в течение 3-6 месяцев.

Доза при первичной меноррагии и предменструальном синдроме составляет 100-400 мг/сут (обычно 200 мг), в течение 3 месяцев.

При гинекомастии мужчинам назначают 200-600 мг (обычно 400 мг) препарата/сут (не более, чем на 6 месяцев).

Для предупреждения ангионевротического отека начальная доза должна составлять 200 мг с последующим снижением (при отсутствии обострений) в течение 1-3 месяцев.

Дети: может назначаться только детям с преждевременным половым созреванием в суточной дозе от 100 до 400 мг в зависимости от возраста и тяжести заболевания.

Предназначен для ингаляционного применения.

При бронхиальной астме взрослым и подросткам старше 12 лет препарат Тевакомб 25 мкг/50 мкг или 25 мкг/125 мкг или 25 мкг/250 мкг назначают по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут. Детям от 4 до 12 лет назначают препарат Тевакомб 25 мкг/50 мкг по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут.

При ХОБЛ взрослым назначают препарат Тевакомб 25 мкг/125 мкг или 25 мкг/250 мкг по 2 ингаляционные дозы 2 раза/сут.

Препарат назначают в минимально эффективной дозе, обеспечивающей контроль симптомов заболевания. При достижении эффекта путем применения препарата 2 раза/сут дозу целесообразно снизить до минимально эффективной или перейти на меньшую дозу, кратность применения - 1 раз/сут. Количество флутиказона в выбранной форме должно соответствовать тяжести заболевания.

Для получения оптимального эффекта препарат применяют регулярно, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ. Курс лечения и дозу препарата врач устанавливает индивидуально.

У пациентов пожилого возраста и у больных с патологией печени или почек коррекция дозы не требуется.

Правила пользования ингалятором

Препарат Тевакомб помещен в алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, снабженным ингаляционным устройством с защитным колпачком.

Ингаляционное устройство может содержать счетчик доз.

1. Следует снять с ингаляционного устройства защитный колпачок и убедиться, что выходная трубка ингаляционного устройства чистая. Нужно держать ингаляционное устройство между указательным и большим пальцами в вертикальном положении, при этом большой палец должен располагаться на донышке ингаляционного устройства, а указательный палец на донышке алюминиевого баллона.
2. Встряхнуть алюминиевый баллон вверх-вниз.

Если ингаляционное устройство содержит счетчик доз, то перед использованием в первый раз, следует расположить ингалятор вдали от лица и сделать 2 нажатия в воздух, чтобы выпустить 2 дозы. Счетчик доз покажет цифру "120": количество доз, находящееся в баллоне. Теперь ингалятор готов для дальнейшего использования.

1. Сделать глубокий выдох через рот и плотно зажать выходную трубку ингаляционного устройства.
2. Сделать медленный и глубокий вдох. В момент вдоха нажать указательным пальцем на донышко алюминиевого баллона, выпуская дозу препарата Тевакомб, продолжать медленно вдыхать.
3. Затем удалить ингаляционное устройство изо рта и задержать дыхание на 10 сек или на то время, которое не вызовет дискомфорта. Медленно выдохнуть.
4. После ингаляции следует прополоскать рот водой, стараясь не глотать аэрозоль, который попал во время ингаляции на слизистую оболочку ротовой полости.
5. Если требуется ввести более одной дозы препарата, нужно подождать 1 мин и повторить все действия, начиная со 2 шага, заканчивая шагом 6.
6. Затем закрыть ингаляционное устройство защитным колпачком.

При выполнении шагов 3 и 4 не следует спешить. В момент выпуска дозы лекарства важно делать вдох как можно медленнее. Перед применением можно потренироваться около зеркала. Если был замечен "пар", выходящий из верхушки баллончика или из углов рта, то нужно начать снова с шага 2.

Чистка ингалятора

Ингаляционное устройство следует чистить, по крайней мере, раз в неделю.

Ингаляционное устройство без счетчика доз. Следует извлечь алюминиевый баллон из ингаляционного устройства. Аккуратно прополоскать ингаляционное устройство и защитный колпачок теплой водой. Нельзя использовать горячую воду! Следует встряхнуть ингаляционное устройство и защитный колпачок, чтобы удалить остатки воды и высушить их без использования нагревательных устройств. Нельзя опускать алюминиевый баллон в воду!

Ингаляционное устройство со счетчиком доз. Следует удалить защитный колпачок с ингаляционного устройства, но не удалять алюминиевый баллон из него. Протереть чистой сухой тканью внутри и снаружи ингаляционное устройство и его выходную трубку. Поместить обратно защитный колпачок.

Предупреждение: не мыть и не ополаскивать в воде ни одну из частей ингалятора!

Информация о счетчике доз

Счетчик доз показывает количество доз в баллоне. В процессе использования ингалятора, цифры на счетчике уменьшаются, и счетчик показывает оставшееся количество доз в баллоне. Когда в баллоне остается 40 доз, цвет на счетчике меняется с зеленого на красный. Это показывает, что в баллоне остается не так много доз и Вам нужно подумать о новом ингаляторе.

Когда счетчик доз показывает цифру "0", это означает, что в баллоне больше нет лекарственного препарата и необходим новый ингалятор. Может показаться, что баллон еще не совсем пуст, но при его дальнейшем использовании пациент не получит правильное количество лекарственного препарата.

• беременность, период грудного вскармливания,
• порфирия;
• рак молочной железы;
• карцинома;
• андрогензависимые опухоли;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• печеночная и /или почечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• тромбоэмболия;
• повышенная чувствительность к даназолу или любым другим ингредиентам препарата.

С осторожностью: эпилепсия, мигрень, сахарный диабет, нарушение плазменных механизмов гемостаза.

• детский возраст до 4 лет;
• повышенная чувствительность к салметеролу, флутиказону и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при туберкулезе, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, гипотиреозе, сахарном диабете, неконтролируемой гипокалиемии, неконтролируемой артериальной гипертензии, аритмии, ИБС, удлинении интервала QT на ЭКГ, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, катаракте, глаукоме, остеопорозе, при беременности и в период лактации.

Со стороны эндокринной системы: акне, отеки, гиперсекреция сальных желез, гирсутизм, вирильный синдром, уменьшение размера молочных желез, огрубение голоса, увеличение массы тела, выпадение волос (алопеция), нарушение сперматогенеза, «приливы» крови к коже лица, профузный пот, повышенное потоотделение, повышенная нервная возбудимость, эмоциональная лабильность, изменение либидо, мигренеподобная головная боль, нарушения менструального цикла, дисменорея, отсутствие менструаций, вагинит.

Со стороны системы кроветворения: лейкоцитоз, повышение количества эритроцитов или тромбоцитов, лейкопения или тромбоцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови: квотечения у больных с гемофилией.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, тахикардия.

Со стороны ЦНС: повышение внутричерепного давления.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных ферментов, редко холестаз или холестатическая желтуха, гепатит, тошнота, повышение потребности в инсулине, гипогликемия, повышение активности креатинкиназы, дислипидемия.

Редко: нарушение зрения, тошнота, повышение аппетита, спазм скелетных мышц, люмбалгия, парестезии, кожная сыпь, фоточувствительность, головокружение, повышенная утомляемость, нарушения сна, депрессивные состояния и утяжеление течения эпилепсии, задержка жидкости.

Поскольку препарат Тевакомб содержит салметерол и флутиказон, следует ожидать развития побочных реакций, характерных для каждого компонента в отдельности. Дополнительные побочные эффекты при одновременном применении двух компонентов препарата не отмечены.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, нарушения ритма сердца, ишемия миокарда.

Со стороны нервной системы: головные боли, в т.ч. мигренозные, расстройства сна, тремор, поведенческие расстройства, включая гиперреактивность и раздражительность, тревожность.

Аллергические реакции: сыпь и ангионевротический отек; в единичных случаях - ангионевротический отек лица и ротоглотки, развитие респираторных симптомов - одышки и бронхоспазма и, крайне редко, анафилактические реакции, аллергический ринит и конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: носовые кровотечения, заложенность носа, сухость слизистых оболочек носовой полости, ларингиты, охриплость голоса.

Со стороны пищеварительной системы: раздражение слизистых оболочек ротоглотки, изменение вкусовых ощущений, гипосаливация, инфекции ЖКТ, поражение твердых тканей зубов, абдоминальные боли, повышенное газообразование, запоры, геморрой.

Дерматологические реакции: геморрагии, экзема, дерматиты и дерматозы.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги в мышцах, боли в костях и суставах.

Инфекции и инвазии: кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, инфекции мочевыводящих путей, респираторные инфекции, другие бактериальные и вирусные инфекции.

Как и при применении других ингаляционных препаратов, на фоне применения препарата Тевакомб возможно развитие парадоксального бронхоспазма. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата, оценить состояние пациента и, если необходимо, назначить альтернативную терапию.

Теоретически возможно развитие системных реакций, включающих синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, гипергликемию.

Антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Подавляет продукцию гипофизом гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ у мужчин и женщин. У женщин угнетает активность яичников, тормозит овуляцию, вызывает атрофию эндометрия. Действие обратимое, препарат лишен эстрогенного или гестагенного действия, в высоких дозах обладает слабой андрогенной активностью с сопутствующим анаболическим эффектом.

При эндометриозе повреждает как нормальную, так и эктопированную эндометриальную ткань, приводя к ее инактивации и атрофии. Уменьшает болевой синдром, сопутствующий эндометриозу, вызывает регрессивные изменения эндометриоидных очагов. Оказывает иммунодепрессивное действие и подавляет пролиферацию лимфоцитов in vitro. Существенно снижает уровень иммуноглобулинов (Ig) и продукцию аутоантител у больных эндометриозом. При фиброзно-кистозной мастопатии способствует частичному или полному исчезновению узловатых уплотнений и полному купированию болевого синдрома. Клиническая эффективность при наследственном ангионевротическом отеке, возможно, обусловлена увеличением содержания ингибитора эстеразы С1 (врожденный дефицит которого характерен для данного заболевания) и, как результат этого, повышением плазменного уровня С4 компонента комплемента.

Комбинированный бронходилатирующий препарат, в состав которого входят два активных компонента: флутиказон (синтетический фторированный ГКС) и салметерол (селективный агонист β₂-адренорецепторов длительного действия), обладающие различными механизмами действия.

Флутиказон обладает выраженной противовоспалительной и противоаллергической активностью. Фармакологическое действие флутиказона обусловлено способностью связываться с глюкокортикоидными рецепторами клеток-мишеней, в т.ч. эпителиальных клеток дыхательных путей. По степени сродства к рецепторам флутиказон превосходит в 18 раз дексаметазон, почти в 2 раза беклометазона-17-монопропионат, активный метаболит беклометазона дипропионата, и почти в 3 раза будесонид. Флутиказон ингибирует приток тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ (в т.ч. гистамина, простагландинов, лейкотриенов и цитокинов), вовлеченных в формирование аллерген-специфической сенсибилизации. В результате снижается проницаемость капилляров, исчезает экссудация, уменьшается секреция слизи слизистыми железами, восстанавливается проходимость бронхиального дерева.

Салметерол повышает внутриклеточное содержание циклического 3.5-аденозин-монофосфата (цАМФ), что приводит к релаксации гладкой мускулатуры стенки бронхов.

Молекула салметерола имеет длинную боковую цепь, которая связывается с наружным доменом рецептора, благодаря чему салметерол обеспечивает защиту от индуцируемой гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (продолжительностью не менее 12 ч) в сравнении с агонистами β₂-адренорецепторов короткого действия. Салметерол минимум в 50 раз более селективен к β₂- адренорецепторам, чем сальбутамол.

Подавляет раннюю и позднюю стадию аллергической реакции; после введения однократной дозы уменьшается гиперреактивность бронхов, подавление поздней стадии длится 30 ч, когда бронхорасширяющий эффект уже отсутствует.

Описанные свойства свидетельствуют о том, что салметерол помимо бронхолитического эффекта обладает дополнительным действием, клиническая значимость которого окончательно не установлена.

Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, снижает сопротивление дыхательных путей, увеличивает жизненную емкость легких. В терапевтических дозах не оказывает действия на сердечно-сосудистую систему.

Прием пищи (жиры более 30 г) задерживает абсорбцию на 30 мин, повышает биодоступность и C_max. При назначении по 100 мг 2 раза/сут C_max - 200-800 нг/мл, по 200 мг 2 раза/сут в течение 2 недель - 250 нг/мл-2 мкг/мл.

Метаболизируется в печени с образованием этистерона и 17-гидроксиметилэтистерона.

T_1/2 - до 24 ч. Биодоступность не увеличивается пропорционально повышению дозы. При удвоении дозы плазменная концентрация повышается на 35-40%.

При совместном ингаляционном введении флутиказон и салметерол не влияют на фармакокинетику друг друга.

Салметерол абсорбируется тканями легких и, не подвергаясь метаболизму в легких, попадает в системный кровоток. C_max салметерола в плазме крайне низка (около 200 пг/мл), достигается через 5-10 мин после введения препарата. Концентрация салметерола в плазме коррелирует с дозой ингалированного препарата. Системная абсорбция флутиказона происходит преимущественно через легкие, причем вначале абсорбция происходит более интенсивно, но затем замедляется. Часть ингаляционной дозы может быть проглочена; вследствие низкой растворимости препарата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма, биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%.

Флутиказон

Всасывание и распределение

Абсолютная биодоступность флутиказона при применении салметерола/флутиказона составляет 5.3% от номинальной дозы. C_max в плазме крови достигается примерно через 0.33-1.5 ч. Существует прямая зависимость между величиной ингалированной дозы и концентрацией флутиказона в плазме крови.

Распределение флутиказона характеризуется быстрым клиренсом из плазмы, большим V_d в равновесном состоянии (300 л) и конечным T_1/2, равным приблизительно 5.9 ч. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 91%.

Метаболизм и выведение

Флутиказон подвергается биотрансформации в печени при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием неактивного карбоксильного метаболита.

Выводится кишечником и с мочой, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита. Почечный клиренс неизмененного флутиказона менее 0.2%, почечный клиренс метаболита, содержащего карбоксиловую группу, менее 5% дозы.

Во время беременности и кормления грудью применение даназола противопоказано, может вызвать вирилизацию плодов женского пола.

Беременность должна быть исключена до начала терапии препаратом. Если женщина забеременела во время лечения, лечение даназолом должно быть прекращено, а пациентка проинформирована о потенциальном риске для плода.

Беременным и кормящим женщинам назначать препарат можно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Лечение даназолом требует тщательного наблюдения за пациентами, особенно при наличии у них заболеваний печени и почек, артериальной гипертензии и/или других сердечно-сосудистых заболеваний, состояний, сопровождающихся задержкой жидкости, эпилепсией, нарушением метаболизма липопротеинов, тромбозе (также в анамнезе) и мигрени.

Всем пациентам, получающим даназол, требуется регулярное обследование функции печени, в том числе ферментов печени и количества клеток периферической крови. При продолжительном лечении (6 месяцев) и при повторных курсах лечения рекомендуется проведение ультразвукового обследования органов малого таза и печени (не менее 2 раз в год). Необходима осторожность при использовании у пациентов с предшествующей андрогенной реакцией на лечение половыми гормонами. Даназол влияет на некоторые лабораторные показатели половых гормонов (например, увеличивает уровень тестостерона).

При назначении пациентам с сахарным диабетом необходима коррекция дозы инсулина. Назначение высоких доз даназола предотвращает овуляцию. Однако овуляция возможна при низких дозах, поэтому во время лечения даназолом должны использоваться негормональные методы контрацепции.

Ввиду возможного андрогенного влияния на плод даназол не должен назначаться во время беременности, поэтому лечение препаратом во всех случаях должно начинаться, при исключении беременности, в первый день менструации. У пациенток с аменореей перед началом терапии необходимо провести тест на отсутствие беременности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных не имеется.

Пациенты должны быть проинформированы, что для наилучшего эффекта препарат Тевакомб необходимо использовать ежедневно даже при отсутствии симптомов.

Препарат Тевакомб не является препаратом для купирования приступов бронхиальной астмы. Для купирования приступов применяются короткодействующие бронходилататоры. Следует рекомендовать пациенту всегда иметь при себе препарат для купирования бронхоспазма. Увеличение потребности в применении бронходилататоров короткого действия свидетельствует об ухудшении течения заболевания. Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхоспастического синдрома представляет потенциальную угрозу жизни. В такой ситуации необходимо обратиться к врачу, т.к. используемая доза препарата Тевакомб обеспечивает адекватный контроль заболевания.

Как и другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, препарат Тевакомб следует применять с осторожностью у пациентов с активным или латентным туберкулезом легких, выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая нарушения сердечного ритма, гипокалиемией, тиреотоксикозом.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Учитывая сказанное, дозу ингаляционного ГКС следует титровать до минимальной, которая обеспечивает поддержание эффективного контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности для лиц, управляющих автомобилем или сложной техникой.

Даназол усиливает эффект антикоагулянтов кумаринового ряда и производных индандиона (увеличивается риск развития кровотечения).

Ослабляет действие инсулина и пероральных гипогликемических ЛС (влияя на углеводный обмен, повышает концентрацию глюкозы в крови).

Повышает концентрацию глюкагона в плазме крови.

Даназол может снижать эффективность антигипертензивных средств, возможно, путем стимуляции задержки жидкости в организме.

Подавляет метаболизм противоэпилептических препаратов (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал) и повышает их концентрацию в крови.

Повышает концентрацию в плазме крови циклоспорина и такролимуса (возрастает риск нефротоксичности).

Даназол может увеличивать кальциемический ответ на альфа-кальцидол при первичном гипопаратироидизме, что требует уменьшения дозы этого препарата.

В обычных условиях после ингаляционного применения препарата достигаются низкие концентрации салметерола и флутиказона в плазме крови, однако, не может быть исключено потенциальное взаимодействие с другими субстратами или ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать применения неселективных и селективных бета-адреноблокаторов у пациентов с бронхиальной астмой из-за опасности развития бронхоспазма. Применение препарата Тевакомб совместно с β-адреноблокаторами допустимо только при наличии строгих показаний.

Сочетанное применение с другими средствами, содержащими агонисты бета₂-адренорецепторов, может приводить к усилению эффектов.

Симптомы: головная боль, головокружение, тремор, судороги, тошнота, рвота.

Лечение: удаление препарата из ЖКТ при помощи искусственно вызванной рвоты или промывания желудка, симптоматическая терапия. Динамическое наблюдение.

Симптомы: тремор, головная боль, тахикардия.

Лечение: в качестве оптимальных антидотов применяют кардиоселективные блокаторы бета-адренорецепторов, которые следует применять с осторожностью при лечении пациентов с бронхоспазмом в анамнезе. Если лечение препаратом Тевакомб необходимо отменить в связи с передозировкой β₂-агониста, входящего в состав препарата, следует назначить пациенту соответствующую заместительную терапию ГКС.

При длительном применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, возможно некоторое угнетение функции коры надпочечников. Учитывая возможные осложнения, рекомендуется проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников.