Дапоксетин-СЗ и Форсиглекс

Препарат Дапоксетин-СЗ предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, соответствующих следующим критериям:

• интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 мин;
• постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
• выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
• слабый контроль эякуляции;
• наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.

Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует применять для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.

Монотерапия

В качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля; в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из этих трех препаратов (метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины) не приводят к адекватному гликемическому контролю; в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из трех этих препаратов (метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион) не приводят к адекватному гликемическому контролю; в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Не следует начинать прием препарата с дозы 60 мг.

Взрослые мужчины от 18 до 64 лет

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (нет нежелательных реакций средней тяжести или тяжелой степени или продромальных симптомов, которые могут предшествовать обмороку), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой 60 мг с приемом за 1-3 ч до полового акта. Частота и тяжесть нежелательных реакций увеличивается при приеме препарата в дозе 60 мг.

Пациентам, у которых прием препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 30 мг сопровождается симптомами ортостатической гипотензии, нельзя повышать дозу препарата до 60 мг.

Препарат следует принимать не чаще 1 раза/сут. Максимальная суточная доза при хорошей переносимости составляет 60 мг. Врач, назначающий препарат Дапоксетин-СЗ для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или как минимум после приема первых 6 доз и определить соотношение риск/польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Дапоксетин-СЗ.

Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать как минимум каждые 6 месяцев.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов 65 лет и старше не установлены.

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременное применение препарата Дапоксетин-СЗ с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано. При одновременном приеме препарата Дапоксетин-СЗ с умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг, при этом также следует соблюдать осторожность.

Режим дозирования препарата подбирают индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.

Препарат в форме таблеток со стандартным высвобождением производится в следующих дозировках: 850 мг метформина+50 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина. Препарат принимают 2 раза/сут во время еды.

Препарат в форме таблеток с пролонгированным высвобождением производится в дозировках 500 мг+50 мг, 1000 мг+50 мг и 1000 мг+100 мг. Препарат с дозировкой 500 мг+50 мг или 1000 мг+50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз/сут; 1000 мг+100 мг - по 1 таблетке 1 раз/сут, во время еды, желательно вечером. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента. Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Дозу препарата следует повышать постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные действием метформина.

Начальная доза препарата зависит от текущей гипогликемической терапии.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут.

Стартовая доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат в указанной выше дозе и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, рекомендуемая начальная доза препарата должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.

У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом противопоказано.

У пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин, при переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином начальная доза препарата может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины), начальная доза препарата должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или агонисты PPARγ-peцепторов (тиазолидиндионы), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу необходимо увеличивать постепенно.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или инсулин), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии.

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию комбинированным препаратом, не проводилось. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа следует проводить с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Не следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью или дисфункцией почек, например, при концентрации креатинина сыворотки >1.5 мг/дл (у мужчин) и >1.4 мг/дл (у женщин) соответственно, или со снижением КК.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками. Необходимо осуществлять мониторинг функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактацидоза, особенно у пожилых пациентов.

Безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

• гиперчувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• тяжелые заболевания сердца (например, хроническая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (AV-блокада или СССУ); диагностированная ИБС; заболевания клапанов сердца;
• одновременное применение ингибиторов МАО и прием дапоксетина в течение 14 дней после прекращения применения ингибитора МАО. Соответственно, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и трициклических антидепрессантов; других лекарственных препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофана, триптанов, трамадола, линезолида, лития, препаратов зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д;
• печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• возраст младше 18 лет и старше 64 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности дапоксетина в указанных популяциях пациентов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• синкопальное состояние в анамнезе;
• маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе;
• наличие диагностированной или предполагаемой ортостатической гипотензии;
• у пациентов с манией/гипоманией или биполярным расстройством.

С осторожностью:

• у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.

Сахарный диабет 1 типа; заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки >1.5 мг/дл и >1.4 мг/дл у мужчин и женщин, соответственно, или снижении КК (<60 мл/мин), в т.ч. вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии; острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без); клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; печеночная недостаточность, нарушение функции печени; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность, период лактации; лактацидоз (в т.ч. и в анамнезе); применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата.

С осторожностью

Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, и т.к. с возрастом выделительная функция почек снижается, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пожилым пациентам. Необходимо тщательно подбирать дозу и регулярно контролировать функцию почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактацидоза.

По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (старше 65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (до 65 лет).

Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, и при их нарушенной функции возрастает риск развития серьезных побочных реакций, препарат следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек.

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% пациентов) и головокружение (1.2% пациентов).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000).

Нарушения психики: часто - тревожность, возбуждение, беспокойность, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто - депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушение сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто - обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания; редко - головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - звон в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови (гиперемия кожи), повышение АД; нечасто - прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, повышение систолического АД, повышение диастолического АД, ортостатическая гипотензия, "приливы" жара.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, запор, боли в животе, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту; нечасто - дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области; редко - императивные позывы к дефекации.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - зуд, "холодный" пот.

Со стороны половых органов: часто - эректильная дисфункция; нечасто - отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, генитальная парестезия у мужчин.

Прочие: часто - слабость, раздражительность; нечасто - астения, чувство жара, ощущение тревоги, недомогание, чувство опьянения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших в клинических исследованиях фазы 3 дозы препарата, превышающие рекомендованные.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов "отмены" в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.

В исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия. В 24-недельпом плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз/сут, или плацебо: диарея - 3.5% (3.3%. 0.0%. 1.1% - в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1.6% (2.5%, 0.0%, 0.6%), диспепсия - 1.3% (1.1%, 0.0% и 0.0%), метеоризм - 1.3% (0.5%, 0.0% и 0.0%), рвота - 1.1% (0.3%, 0.0% и 0.0%), головная боль - 1.3% (1.1%, 0.6% и 0.0%) и гипогликемия - 1.1% (0.5%, 0.6% и 0.0%).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином. В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1.1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0.4% - группе плацебо с метформином).

Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1.6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0.8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1.3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2.1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7.5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7.7% - в группе метформина), тошнота (4.8%, 5.5%), рвота (2.1%, 0.5%), боль в животе (3.0%, 3.8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2.4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2.5% - в группе метформина), тошнота (1.3%, 0.8%), рвота (1.1%, 0.8%), боль в животе (2.2%, 3.8%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13.8% - в группе ситаглиптина и 0.9% - группе плацебо) и запор (1.7% и 0.0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ

В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4% - в группе ситаглиптина. 0.0% - в группе плацебо), диарея (1.8%. 1.1%), тошнота (1.2%. 1.1%), гипогликемия (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%. 0.0%). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2.4%, 0.0%), гипогликемия (2.4%, 0.0%), инфекции верхних дыхательных путей (1.8%, 0.0%), тошнота (1.2%, 1.1%), кашель (1.2%, 0.0%), грибковые инфекции кожи (1.2%, 0.0%), периферические отеки (1.2%, 0.0%), рвота (1.2%, 0.0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10.9% - в группе ситаглиптина, 5.2% - в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1.1% - в группе терапии ситаглиптином и метформином, 0.4% - в группе плацебо и метформина).

Панкреатит

По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0.1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе.

Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QT_c) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.

Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина

У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.

Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина

Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой >5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.

Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)

Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг/сут, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла ≥30 и <50 мл/мин/1.73 м²), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ≥75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 - плацебо. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой нежелательных явлений в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18.4% - в группе терапии ситаглиптином, 17.7% - в группе плацебо) и почечной недостаточности (1.4% - в группе терапии ситаглиптином и 1.5% - в группе плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте ≥75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.

В популяции пациентов "intention-to-treat" (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2.7%, в группе плацебо - 2.5%. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1.0%, в группе плацебо - 0.7%. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0.3%, в группе плацебо - 0.2%. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3.7%, в группе плацебо - 4.0%.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные реакции. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией.

К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него, ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд, пемфигоид.

Изменения лабораторных показателей

Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех, клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В₁₂), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В₁₂.

Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 1.12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов - дезметилдапоксетина (IC₅₀<1.0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC₅₀=2.0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IC₅₀=282 нМ)).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. У крыс постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции на супраспинальном уровне в латеральных парагигантоклеточных ядрах, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.

Препарат представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Ситаглиптин

Ситаглиптин является активным при приеме внутрь, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Фармакологические эффекты класса препаратов-ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

Фармакодинамика

Пероральный прием одной дозы ситаглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается 2-3-кратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Прием ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4-6 месяцев значительно улучшал функцию β-клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, о чем свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции β-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы эффективность гликемического контроля ситаглиптина при применении в дозе по 50 мг 2 раза/сут была сопоставимой с эффективностью при применении ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут.

В рандомизированном плацебо-контролируемом, двойном слепом, четырехпериодном перекрестном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией ситаглиптином либо монотерапией метформином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приема пищи увеличилось примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Одновременное применение ситаглиптина и метформина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1. Полученные данные соответствуют различным механизмам действия ситаглиптина и метформина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1. Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагон-супрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

Влияние на АД

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией одновременный прием антигипертензивных препаратов (одного или более из следующих: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглигпином в целом хорошо переносился пациентами. У данной категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в дозе 100 мг/сут ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического АД приблизительно на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Подобные изменения не наблюдались у пациентов с нормальным АД.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании здоровые добровольцы принимали внутрь ситаглиптин однократно в дозе 100 мг, 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) и плацебо. После приема рекомендуемой дозы (100 мг) не наблюдалось какого-либо влияния препарата на длительность интервала QT_c ни в момент его максимальной концентрации в плазме, ни в других временных точках оценки на протяжении всего исследования. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT_c через 3 ч после приема препарата по сравнению с начальным значением составило 8.0 мс. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение C_max ситаглиптина в плазме крови примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут или 200 мг/сут не было выявлено значимых изменений длительности интервала QT_c (исходя из данных электрокардиографических исследований, полученных в момент ожидаемой C_max ситаглиптина в плазме крови).

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%) и экспозиция (AUC и C_max) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным V_d 162 л.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) Т_1/2 дапоксетина составляет приблизительно 1.5 ч, уровень в плазме составляет менее 5% от C_max через 24 ч после приема, а конечный Т_1/2 составляет около 19 ч. При ежедневном приеме конечный Т_1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения C_max и AUC у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (C_max, AUC_0-∞, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени C_max несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. C_max и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести C_max несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. C_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени C_max несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. C_max и AUC активной фракции изменялись подобным образом.

Полиморфизм CYP2D6. Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (C_max примерно на 31%, AUC_0-∞ - примерно на 36%). Аналогично, C_max дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, a AUC_0-∞ - на 161%. C_max активный фракции препарата Дапоксетин-СЗ повышена примерно на 46%, a AUC - примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. При применении препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки метформин+ситаглиптин 500 мг+50 мг и 1000мг+50мг биоэквивалентны раздельному приему ситаглиптина и метформина в соответствующих дозах.

С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина таблеткам с промежуточной дозой метформина (метформин+ситаглиптин) 850 мг+50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Метформин

Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет 50-60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении дозо-пропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения C_max в плазме примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении C_max после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приема аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

V_d метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24-48 ч. По данным контролируемых исследований C_max в плазме препарата не превышали значения 5 мкг/мл даже после приема препарата в максимальных дозах.

После однократного в/в введения здоровым добровольцам метформина практически вся введенная доза была выведена в неизмененном виде почками. Метаболических преобразований препарата в печени и его экскреции с желчью не происходит.

Почечный клиренс метформина превышает КК в 3.5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменного полувыведения примерно 6.2 ч, в крови это значение удлиняется до 17.6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.

Средний V_d в равновесном состоянии после однократного в/в введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приема внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина примерно 16% введенной радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какого-либо вклада в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных ферментов, участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

После приема внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами практически вся введенная радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в т.ч. 13% - через кишечник и 87% - почками; средний Т_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет примерно 12.4 ч, почечный клиренс - примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие Р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор Р-гликопротеина циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике у здоровых индивидов. При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приемов метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и здоровых индивидов одинаковы, кумуляции препарата при приеме терапевтических доз не происходит.

Препарат не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. У пациентов со сниженной почечной функцией (по КК) Т_1/2 препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению КК.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_max ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21% и 13% соответственно по сравнению со здоровыми лицами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются.

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65-80 лет) была примерно на 19% выше, чем у молодых. Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют заключить, что общий плазменный клиренс препарата у них снижается, Т_1/2 удлиняется, а значение С_max увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми лицами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек. Лечение препаратом не показано пожилым в возрасте >80 лет, за исключением лиц, у которых КК свидетельствует о том, что функция почек не снижена.

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в т.ч. у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп. По данным контролируемых исследований метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие препарата было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Таблетки с пролонгированным высвобождением

Результаты исследования с участием здоровых добровольце показали, что комбинированный препарат (метформин и ситаглиптин) в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг+50 мг и 1000 мг+100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг и 1 таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировке 1000 мг+100 мг.

В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUC и С_max ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг и после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг были схожи. После приема 1 таблетки с пролонгированным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг среднее значение С_max метформина снижалось на 30%, а значение медианы времени достижения максимальной концентрации (Т_max) увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением в дозировке 500 мг+50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного высвобождения метформина. При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 таблеток с пролонгированным высвобождением в дозировке 1000 мг+50 мг 1 раз/сут в вечернее время с пищей в течение 7 дней C_ss ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4 и 5 дни соответственно. Значение медианы Т_max ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приема составило около 3 ч и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы Т_max ситаглиптина и метформина после приема 1 таблетки со стандартным высвобождением составило 3 ч и 3.5 ч соответственно.

После приема препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение С_max снизилось на 17%, хотя значение медианы Т_max не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. После приема препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62%, значение С_max метформина снизилось на 9%, а значение медианы Т_max метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение Т_max метформина примерно на 3 ч, в то время как значение С_max не менялось.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.

Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата или его компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности его применения при беременности нет. Препарат, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности.

Не проводилось экспериментальных исследований комбинированного препарата для оценки его влияния на репродуктивную функцию. Приводятся только имеющиеся данные из исследований ситаглиптина и метформина.

Не выявлено тератогенного эффекта ситаглиптина в период органогенеза при пероральном введении крысам в дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг в 32 и 22 раза соответственно. Наблюдалось незначительное увеличение случаев мальформации ребер (отсутствие, гипоплазия, искривление) у потомства крыс при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг беременным самкам, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг приблизительно в 100 раз. При пероральном введении самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг наблюдалось незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов. Однако данные репродуктивных исследований у животных не всегда позволяют прогнозировать действие препарата у человека.

Не выявлено тератогенного эффекта метформина при введении крысам и кроликам в суточных дозах до 600 мг/кг, что превышает плазменную экспозицию препарата у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов, соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Определение концентрации метформина в плазме у плода свидетельствует о частичной проницаемости плацентарного барьера.

Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинированного препарата в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным препаратам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, препарат не следует назначать в период лактации.

Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.

Применение дапоксетина у пациентов старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.

Общие

Дапоксетин можно применять только у пациентов с преждевременной эякуляцией, соответствующих критериям, указанным в разделе "Показания". Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Прием вместе с наркотическими средствами

Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Применение с этанолом

Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как обморок, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина.

Обморок

Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение.

Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, большинство их имели место в течение первых 3 ч после приема после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакций со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ортостатическая гипотензия

Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение АД и ЧСС в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, следует проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного нахождения в позе лежа или сидя.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Следует соблюдать осторожность при применении дапоксетина одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.

Мания

Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Применение у детей и подростков моложе 18 лет

Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет и старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этих популяций пациентов.

Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности до начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Пациенту следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек

Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести следует проявлять осторожность.

Синдром "отмены"

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта "отмены" дапоксетина после 60 дней приема в дозе 60 мг ежедневно у пациентов с преждевременной эякуляцией, не было выявлено признаков синдрома "отмены". После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема дапоксетина обнаруживались лишь незначительные симптомы "отмены" в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения.

Другие виды сексуальной дисфункции

До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Дапоксетин не следует применять пациентам с эректильной дисфункцией, получающим ингибиторы ФДЭ5.

Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами

Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Нарушения со стороны органа зрения

На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.

Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ.

Панкреатит

Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Мониторинг функции почек

Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат не следует назначать пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек для достижения адекватного гликемического контроля следует применять минимальную дозу препарата. У пожилых пациентов, особенно в возрасте ≥80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом терапии препаратом, а также не реже 1 раза в год после начала лечения следует подтверждать нормальную функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата следует прекратить.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сулъфонилмочевины или инсулином

Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.

Ситаглиптин

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е. метформином или агонистами PPARγ - тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата, оценить другие возможные причины развития нежелательной реакции и назначить другую гипогликемическую терапию.

Метформин

Лактацидоз

Лактацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения препаратом, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл.

По имеющимся данным частота развития лактацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0.03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0.015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20 000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Риск развития лактацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет терапию метформином следует начинать только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки КК, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактацидоза. Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, прием метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить прием алкоголя (однократный или постоянный), поскольку этанол потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.

Начало лактацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактатацидозе или другом серьезном заболевании.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает ВГН, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактацидоза. Лактацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактатацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактацидоза и восстановлению состояния пациента.

Гипогликемия

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (таких как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или пациенты, злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия

Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина, например катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью.

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, в/в урограмма, в/в холангиография, ангиография, КТ с в/в введением контрастирующих веществ)

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактацидоза у пациентов, принимавших метформин. Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата не менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактацидоза и могут вызывать предпочечную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии комбинацией метформин+ситаглиптин, прием препарата следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства

Применение препарата следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи, при условии подтверждения нормальной функции почек.

Употребление алкоголя

Этанол потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом.

Нарушение функции печени

Поскольку известны случаи развития лактацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамина B₁₂) в плазме крови

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В₁₂), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В₁₂. При терапии препаратом рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В₁₂ (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В₁₂ или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В₁₂ с интервалами в 2-3 года.

Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии препаратом следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (но показаниям) значение pH крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии прием препарата следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Ухудшение гликемического контроля

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи развития головокружения и сонливости, отмечавшиеся на фоне применения ситаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске развития гипогликемии при одновременном применении препарата с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Взаимодействие с ингибиторами МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Взаимодействие с тиоридазином

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Препараты, обладающие серотонинергическим действием

Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норэпинефрина, литий и препараты зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.

Препараты, действующие на ЦНС

Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.

Влияние других препаратов на фармакокинетику дапоксетина

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой 1 (ФМ01). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.

Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)

В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC_0-∞ и C_max (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.

Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты

Тамсулозин

Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг у пациентов, ежедневно получающих тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотензии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотензии.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал C_max и AUC_0-∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, метаболизируемые CYP3A

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Препараты, метаболизируемые CYP2C19

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, метаболизируемые CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию

Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.

Этанол

Однократный прием этанола (0.5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.

Одновременный многократный прием метформина (по 1000 мг 2 раза/сут) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина.

Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата.

Ситаглиптин

По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в т.ч. гиполипидемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (например, клопидогрел), антигипертензивные препараты (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протоновой помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).

Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней С_max (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечалось увеличение значений AUC и С_max ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора Р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и С_max глибенкламида было высоковариабельным.

Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение С_max метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения С_max и AUC фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а Т_1/2 уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.

Нифедипин: исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений С_тах и AUC метформина в плазме на 20% и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Т_max и Т_1/2 метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Катионные препараты: катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, поскольку выводятся посредством общей почечной канальцевой транспортной системы. Подобное взаимодействие между метформином и циметидином наблюдалось при одновременном пероральном приеме метформина и циметидина у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия при приеме однократных и многократных доз, в которых значения С_max и AUC метформина в плазме и цельной крови увеличивались на 60% и 40% соответственно. В исследовании однократных доз Т_1/2 метформина не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанное межлекарственное взаимодействие имеют теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуются тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного применения.

Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивные препараты, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы медленных кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему комбинацию метформин + ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственное взаимодействие метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятно в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Случаев передозировки не описано.

Симптомы: прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение: при передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.