Дапоксетин-СЗ и Липримар

Препарат Дапоксетин-СЗ предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, соответствующих следующим критериям:

• интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 мин;
• постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
• выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
• слабый контроль эякуляции;
• наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.

Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует применять для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП, апо-B и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIa и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточный;
• для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Не следует начинать прием препарата с дозы 60 мг.

Взрослые мужчины от 18 до 64 лет

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (нет нежелательных реакций средней тяжести или тяжелой степени или продромальных симптомов, которые могут предшествовать обмороку), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой 60 мг с приемом за 1-3 ч до полового акта. Частота и тяжесть нежелательных реакций увеличивается при приеме препарата в дозе 60 мг.

Пациентам, у которых прием препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 30 мг сопровождается симптомами ортостатической гипотензии, нельзя повышать дозу препарата до 60 мг.

Препарат следует принимать не чаще 1 раза/сут. Максимальная суточная доза при хорошей переносимости составляет 60 мг. Врач, назначающий препарат Дапоксетин-СЗ для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или как минимум после приема первых 6 доз и определить соотношение риск/польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Дапоксетин-СЗ.

Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать как минимум каждые 6 месяцев.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов 65 лет и старше не установлены.

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременное применение препарата Дапоксетин-СЗ с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано. При одновременном приеме препарата Дапоксетин-СЗ с умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг, при этом также следует соблюдать осторожность.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Липримар следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут и титруется с учетом концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию. Максимальная доза - 80 мг/сут.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Липримар необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме и соответствующим образом корректировать дозу.

При первичной гиперхолестеринемии и комбинированной (смешанной) гиперлипидемии для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Липримар составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии препарат назначают в большинстве случаев в дозе 80 мг 1 раз/сут (снижение концентрации Хс-ЛПНП на 18-45%).

При гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг/сут. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной – 80 мг/сут, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг/сут.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: в исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сут. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 80 мг/сут в зависимости от клинического эффекта и переносимости. Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

При недостаточности функции печени дозу препарата Липримар необходимо снижать при регулярном контроле активности печеночных трансаминаз: ACT и АЛТ.

Нарушение функции почек не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста различий в терапевтической эффективности и безопасности по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Липримар не должна превышать 10 мг/сут.

Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (лопинавиром/ритонавиром, саквинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицин, итраконазол и летермовир. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

• гиперчувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• тяжелые заболевания сердца (например, хроническая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (AV-блокада или СССУ); диагностированная ИБС; заболевания клапанов сердца;
• одновременное применение ингибиторов МАО и прием дапоксетина в течение 14 дней после прекращения применения ингибитора МАО. Соответственно, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и трициклических антидепрессантов; других лекарственных препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофана, триптанов, трамадола, линезолида, лития, препаратов зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д;
• печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• возраст младше 18 лет и старше 64 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности дапоксетина в указанных популяциях пациентов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• синкопальное состояние в анамнезе;
• маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе;
• наличие диагностированной или предполагаемой ортостатической гипотензии;
• у пациентов с манией/гипоманией или биполярным расстройством.

С осторожностью:

• у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

C осторожностью

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени.

У пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% пациентов) и головокружение (1.2% пациентов).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000).

Нарушения психики: часто - тревожность, возбуждение, беспокойность, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто - депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушение сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто - обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания; редко - головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - звон в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови (гиперемия кожи), повышение АД; нечасто - прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, повышение систолического АД, повышение диастолического АД, ортостатическая гипотензия, "приливы" жара.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, запор, боли в животе, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту; нечасто - дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области; редко - императивные позывы к дефекации.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - зуд, "холодный" пот.

Со стороны половых органов: часто - эректильная дисфункция; нечасто - отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, генитальная парестезия у мужчин.

Прочие: часто - слабость, раздражительность; нечасто - астения, чувство жара, ощущение тревоги, недомогание, чувство опьянения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших в клинических исследованиях фазы 3 дозы препарата, превышающие рекомендованные.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов "отмены" в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.

Липримар обычно хорошо переносится. Побочные реакци, как правило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно – невозможно оценить на основании имеющихся данных.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; неизвестно - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак >5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Нарушения психики: нечасто - кошмарные сновидения, бессонница; неизвестно - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая невропатия; неизвестно - потеря или снижение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - возникновение "пелены" перед глазами; редко - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; неизвестно - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов печеночных тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной КФК; нечасто - лейкоцитурия; неизвестно - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (Hb_A1).

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Липримар по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, который соответствовал обычно пациенту, получавшему плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами, которые наблюдались независимо от оценки причинно-следственных связей в обеих группах, были инфекции. В ходе 3-летнего исследования для оценки общего созревания и развития, стадии по Таннеру, а также измерения роста и веса, не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание. Профиль безопасности и переносимости у детей и подростков в основном соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных по клинической безопасности также включает в себя данные, полученные от 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них: 7 пациентов были младше 6 лет, 121 пациент - в возрасте от 6 до 9 лет, и 392 пациента - в возрасте от 10 до 17 лет. На основании имеющихся данных частота, тип и степень тяжести побочных эффектов у детей схожи с аналогичными показателями у взрослых.

При применении отдельных статинов наблюдались следующие нежелательные побочные эффекты:

• нарушение половой функции;
• депрессия;
• в исключительных случаях, особенно при длительной терапии, интерстициальная болезнь легких (см. раздел "Особые указания");
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак >5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные уровни содержания ТГ, имеющаяся артериальная гипертензия).

Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 1.12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов - дезметилдапоксетина (IC₅₀<1.0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC₅₀=2.0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IC₅₀=282 нМ)).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. У крыс постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции на супраспинальном уровне в латеральных парагигантоклеточных ядрах, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.

Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-B), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию Хс и Хс-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. Снижает концентрацию Хс-ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах 10-80 мг снижает концентрацию Хс на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61%, апо-B - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-B и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает содержание холестерина липопротеинов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем составляет 5.1-8.7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55% соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различной исходной концентрацией Хс-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, мужчин и женщин, пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел "Режим дозирования").

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36%, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29%, фатальный и нефатальный инсульт на 26% (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37%, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42%, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48% вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0.4% за 1.8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22%, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22%, фатального и нефатального инсульта на 25% (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%) и экспозиция (AUC и C_max) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным V_d 162 л.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) Т_1/2 дапоксетина составляет приблизительно 1.5 ч, уровень в плазме составляет менее 5% от C_max через 24 ч после приема, а конечный Т_1/2 составляет около 19 ч. При ежедневном приеме конечный Т_1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения C_max и AUC у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (C_max, AUC_0-∞, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени C_max несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. C_max и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести C_max несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. C_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени C_max несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. C_max и AUC активной фракции изменялись подобным образом.

Полиморфизм CYP2D6. Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (C_max примерно на 31%, AUC_0-∞ - примерно на 36%). Аналогично, C_max дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, a AUC_0-∞ - на 161%. C_max активный фракции препарата Дапоксетин-СЗ повышена примерно на 46%, a AUC - примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. При применении препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max составляет 1-2 ч. У женщин C_max аторвастатина на 20% выше, а AUC - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы, снижение Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови - не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% от принятой дозы препарата.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 65 лет выше (C_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз/сут соответственно. Единственной значительной ковариатой в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и o-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20% выше для C_max и на 10% ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его действие на показатели липидного обмена. В связи с этим изменения дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени. Концентрация аторвастатина значительно повышается (C_max примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Полиморфизм SLCQ1B1

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2.4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (c.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться соответствующими методами контрацепции (см. раздел "Противопоказания").

Беременность

Препарат Липримар противопоказан при беременности (см. раздел "Противопоказания"). Безопасность применения при беременности не была подтверждена. Среди беременных женщин контролируемые клинические исследования с аторвастатином не проводились. Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

При приеме аторвастатина беременной женщиной возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности оказывает лишь незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим, препарат Липримар не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, или при подозрении на беременность. Необходимо отменить прием препарата Липримар на время беременности или до установления отсутствия беременности (см. раздел "Противопоказания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. В исследованиях на крысах концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. По причине развития риска серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие Липримар , не должны кормить своих детей грудью (см. раздел "Противопоказания"). Применение препарата Липримар противопоказано в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на фертильность у самцов либо самок.

Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.

Противопоказан в возрасте до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

Применение дапоксетина у пациентов старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 70 лет.

Общие

Дапоксетин можно применять только у пациентов с преждевременной эякуляцией, соответствующих критериям, указанным в разделе "Показания". Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Прием вместе с наркотическими средствами

Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Применение с этанолом

Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как обморок, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина.

Обморок

Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение.

Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, большинство их имели место в течение первых 3 ч после приема после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакций со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ортостатическая гипотензия

Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение АД и ЧСС в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, следует проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного нахождения в позе лежа или сидя.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Следует соблюдать осторожность при применении дапоксетина одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.

Мания

Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Применение у детей и подростков моложе 18 лет

Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет и старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этих популяций пациентов.

Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности до начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Пациенту следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек

Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести следует проявлять осторожность.

Синдром "отмены"

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта "отмены" дапоксетина после 60 дней приема в дозе 60 мг ежедневно у пациентов с преждевременной эякуляцией, не было выявлено признаков синдрома "отмены". После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема дапоксетина обнаруживались лишь незначительные симптомы "отмены" в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения.

Другие виды сексуальной дисфункции

До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Дапоксетин не следует применять пациентам с эректильной дисфункцией, получающим ингибиторы ФДЭ5.

Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами

Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Нарушения со стороны органа зрения

На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.

Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ.

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата Липримар отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) активности печеночных трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших препарат Липримар . Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3%, соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Липримар , временной или полной отмене препарата активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Липримар в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Липримар или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Липримар (см. раздел "Побочное действие").

Липримар следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Липримар (см. раздел "Противопоказания").

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших Липримар , отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Терапию препаратом Липримар следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя Липримар в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС, ингибиторами неструктурного белка вирусного гепатита C (NS5A/NS5B), летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (>1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел "Режим дозирования"). Не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Зарегистрированы очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раздел "Побочное действие"). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к HMG СоА редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата Липримар , как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Липримар следует временно прекратить или полностью отменить.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Геморрагический инсульт

После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204) (см. раздел "Фармакологическое действие").

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная функция

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в т.ч. аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (Hb_A1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии препарата Липримар на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Взаимодействие с ингибиторами МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Взаимодействие с тиоридазином

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Препараты, обладающие серотонинергическим действием

Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норэпинефрина, литий и препараты зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.

Препараты, действующие на ЦНС

Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.

Влияние других препаратов на фармакокинетику дапоксетина

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой 1 (ФМ01). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.

Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)

В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC_0-∞ и C_max (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.

Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты

Тамсулозин

Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг у пациентов, ежедневно получающих тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотензии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотензии.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал C_max и AUC_0-∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, метаболизируемые CYP3A

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Препараты, метаболизируемые CYP2C19

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, метаболизируемые CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию

Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.

Этанол

Однократный прием этанола (0.5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (>1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств – производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел "Режим дозирования" и "Особые указания").

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4,совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и другие). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в т.ч. рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в т.ч. рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут), ингибиторов CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел "Фармакокинетика").

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг проводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетика").

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л/сут) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8.7) (см. раздел "Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3.29) (см. раздел "Фармакокинетика"). Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, усиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Величина опосредованного лекарственного взаимодействия CYP3A и OATP1B1/1B3 на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента цитохрома CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0.66), однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0.74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1.15). Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется клинический контроль.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме не менялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC: 1.28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1.19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг/сут, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1.7 сек в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только значение протромбинового времени стабилизируется, его контроль можно проводить также, как рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18).

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина.

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1.2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2.5) и/или C_max (до 1.71).

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 ч после приема препарата.

^† Т.к. рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^‡ Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от доз, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Случаев передозировки не описано.

Симптомы: прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение: при передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.

Лечение: специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.