Дапоксетин-СЗ и Сатерекс Мет

Препарат Дапоксетин-СЗ предназначен для лечения преждевременной эякуляции у мужчин в возрасте от 18 до 64 лет.

Препарат Дапоксетин-СЗ можно применять только у пациентов, соответствующих следующим критериям:

• интравагинальное время задержки эякуляции (ИВВЗЭ) <2 мин;
• постоянно или регулярно возникающая эякуляция после минимальной сексуальной стимуляции перед, во время или вскоре после полового проникновения, и наступающая раньше желаемого пациентом момента;
• выраженный личностный дистресс или затруднения в межличностных отношениях вследствие преждевременной эякуляции;
• слабый контроль эякуляции;
• наступление преждевременной эякуляции в большинстве попыток осуществления полового акта за последние 6 месяцев.

Препарат Дапоксетин-СЗ следует применять только в режиме приема по потребности перед предполагаемой сексуальной активностью. Препарат Дапоксетин-СЗ не следует применять для задержки эякуляции у мужчин, не имеющих подтвержденного диагноза преждевременной эякуляции.

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями) в качестве стартовой терапии или в случае, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая, по крайней мере, одним полным стаканом воды. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Не следует начинать прием препарата с дозы 60 мг.

Взрослые мужчины от 18 до 64 лет

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг (нет нежелательных реакций средней тяжести или тяжелой степени или продромальных симптомов, которые могут предшествовать обмороку), дозу можно увеличить до максимально рекомендуемой 60 мг с приемом за 1-3 ч до полового акта. Частота и тяжесть нежелательных реакций увеличивается при приеме препарата в дозе 60 мг.

Пациентам, у которых прием препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 30 мг сопровождается симптомами ортостатической гипотензии, нельзя повышать дозу препарата до 60 мг.

Препарат следует принимать не чаще 1 раза/сут. Максимальная суточная доза при хорошей переносимости составляет 60 мг. Врач, назначающий препарат Дапоксетин-СЗ для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или как минимум после приема первых 6 доз и определить соотношение риск/польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом Дапоксетин-СЗ.

Данные об эффективности и безопасности применения дапоксетина в течение более 24 недель ограничены. Клиническую необходимость продолжения терапии и соотношения польза/риск от применения препарата Дапоксетин-СЗ следует оценивать как минимум каждые 6 месяцев.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы не требуется, но рекомендуется проявлять осторожность. Препарат Дапоксетин-СЗ не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Препарат Дапоксетин-СЗ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов 65 лет и старше не установлены.

Следует проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Дапоксетин-СЗ до 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих препарат Дапоксетин-СЗ одновременно с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6.

Одновременное применение препарата Дапоксетин-СЗ с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано. При одновременном приеме препарата Дапоксетин-СЗ с умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть снижена до 30 мг, при этом также следует соблюдать осторожность.

Внутрь. Рекомендуемая доза гозоглиптина составляет 30 мг 1 раз/сут, рекомендуемая доза метформина - 500 мг или 1000 мг 2 раза/сут.

• гиперчувствительность к дапоксетину и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• тяжелые заболевания сердца (например, хроническая сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (AV-блокада или СССУ); диагностированная ИБС; заболевания клапанов сердца;
• одновременное применение ингибиторов МАО и прием дапоксетина в течение 14 дней после прекращения применения ингибитора МАО. Соответственно, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием тиоридазина и в течение 14 дней после прекращения его применения. Соответственно, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и трициклических антидепрессантов; других лекарственных препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофана, триптанов, трамадола, линезолида, лития, препаратов зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Соответственно, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата Дапоксетин-СЗ;
• одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром и т.д;
• печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелой степени;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• возраст младше 18 лет и старше 64 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности дапоксетина в указанных популяциях пациентов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• синкопальное состояние в анамнезе;
• маниакальное состояние или тяжелая депрессия в анамнезе;
• наличие диагностированной или предполагаемой ортостатической гипотензии;
• у пациентов с манией/гипоманией или биполярным расстройством.

С осторожностью:

• у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 и ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней выраженности действия);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов, и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений, а также у пациентов, имеющих в анамнезе кровотечения или нарушения свертывания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам; сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); печеночная недостаточность; острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек (дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок); клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда; обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность; период грудного вскармливания; применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов с панкреатитом в анамнезе; у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени; у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

В клинических исследованиях зарегистрированы следующие нежелательные реакции, которые наблюдались часто и были дозозависимыми: тошнота (11.0% и 22.2% при приеме 30 мг и 60 мг дапоксетина соответственно), головокружение (5.8% и 10.9%), головная боль (5.6% и 8.8%), диарея (3.5% и 6.9%), бессонница (2.1% и 3.9%), усталость (2.0% и 4.1%). Самыми частыми реакциями, требовавшими отмены лечения, были тошнота (у 2.2% пациентов) и головокружение (1.2% пациентов).

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дапоксетина, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10000-<1/1000).

Нарушения психики: часто - тревожность, возбуждение, беспокойность, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто - депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушение сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто - обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, расстройство вкусового восприятия, гиперсомния, сонливость, седативный эффект, угнетение сознания; редко - головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - звон в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови (гиперемия кожи), повышение АД; нечасто - прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, повышение систолического АД, повышение диастолического АД, ортостатическая гипотензия, "приливы" жара.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, запор, боли в животе, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту; нечасто - дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области; редко - императивные позывы к дефекации.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - зуд, "холодный" пот.

Со стороны половых органов: часто - эректильная дисфункция; нечасто - отсутствие эякуляции, нарушение оргазма у мужчин, генитальная парестезия у мужчин.

Прочие: часто - слабость, раздражительность; нечасто - астения, чувство жара, ощущение тревоги, недомогание, чувство опьянения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Обмороки с потерей сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла наблюдались у пациентов при холтеровском мониторировании и были зарегистрированы в клинических исследованиях как связанные с применением дапоксетина. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3 ч после приема дапоксетина, после приема первой дозы или ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Продромальные симптомы часто предшествовали обмороку.

Частота случаев обморока и продромальных симптомов зависела от дозы, что было продемонстрировано у пациентов, получавших в клинических исследованиях фазы 3 дозы препарата, превышающие рекомендованные.

Эффекты при отмене препарата

При внезапной отмене СИОЗС, длительно применяемых для лечения хронических депрессивных расстройств, отмечались следующие симптомы: дисфорическое состояние, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная лабильность, бессонница и гипомания.

Результаты исследования безопасности показали более высокую частоту симптомов "отмены" в виде бессонницы и головокружения легкой и умеренной степени после отмены препарата через 62 дня применения.

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит.

Со стороны обмена веществ: очень редко - лактоацидоз; при длительном применении метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса; нечасто - головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита; нечасто - запор, диарея, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности АЛТ, ACT, холецистит, стеатоз, повышение концентрации билирубина, полип желчного пузыря; очень редко - нарушение показателей функции печени или гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко - кожные реакции, такие как эритема, кожный зуд, сыпь.

Прочие: нечасто - астения, чувство усталости, периферические отеки, боль в спине.

Дапоксетин представляет собой мощный селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) с концентрацией полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 1.12 нМ, метаболизирующийся в организме до основных метаболитов - дезметилдапоксетина (IC₅₀<1.0 нМ) и дидезметилдапоксетина (IC₅₀=2.0 нМ), в равной степени или менее активных (дапоксетин-N-оксид (IC₅₀=282 нМ)).

Механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. У крыс постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции на супраспинальном уровне в латеральных парагигантоклеточных ядрах, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.

Гозоглиптин является активным, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности α-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликированного гемоглобина HbA1c и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи.

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Всасывание

Дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15-76%) и экспозиция (AUC и C_max) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема.

Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным V_d 162 л.

Метаболизм

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМ01) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Выведение

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) Т_1/2 дапоксетина составляет приблизительно 1.5 ч, уровень в плазме составляет менее 5% от C_max через 24 ч после приема, а конечный Т_1/2 составляет около 19 ч. При ежедневном приеме конечный Т_1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Раса. Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения C_max и AUC у последних (на 10-20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.

Пожилые пациенты (65 лет и старше). Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (C_max, AUC_0-∞, Т_max) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени C_max несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. C_max и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5% соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести C_max несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. C_max несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC увеличена в 2 раза. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени C_max несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. C_max и AUC активной фракции изменялись подобным образом.

Полиморфизм CYP2D6. Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (C_max примерно на 31%, AUC_0-∞ - примерно на 36%). Аналогично, C_max дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, a AUC_0-∞ - на 161%. C_max активный фракции препарата Дапоксетин-СЗ повышена примерно на 46%, a AUC - примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. При применении препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.

Гозоглиптин

Быстро всасывается при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99%. C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения C_max носит двухфазный характер. Прием пищи оказывает умеренный эффект на скорость всасывания гозоглиптина. Гозоглиптин практически не связывается с белками плазмы крови. Основной метаболический путь гозоглиптина связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карабамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином. Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приема внутрь около 77% дозы гозоглиптина выводится с мочой, причем 48.5% - в неизмененном виде. 10.5% дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 20 ч.

Метформин

После приема внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max, составляющая в среднем 2 мкг/мл, достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы крови. Накапливается в мышечной ткани, слюнных железах, почках и печени. Подвергается метаболизму в очень слабой степени. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции метформина. Т_1/2 составляет 6 ч; выводится с мочой в неизмененном виде.

Препарат Дапоксетин-СЗ не предназначен для применения у женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния в отношении фертильности, беременности или развития эмбриона/плода.

Применение данной комбинации во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.

Применение дапоксетина у пациентов старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этой популяции пациентов.

Общие

Дапоксетин можно применять только у пациентов с преждевременной эякуляцией, соответствующих критериям, указанным в разделе "Показания". Дапоксетин нельзя применять мужчинам, которым не был поставлен диагноз преждевременной эякуляции. Безопасность применения препарата у мужчин без преждевременной эякуляции не установлена, данных о задержке эякуляции нет.

Прием вместе с наркотическими средствами

Пациентам не следует принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с наркотическими средствами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Применение дапоксетина одновременно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Применение с этанолом

Совместное применение дапоксетина с алкоголем может усиливать его действие на ЦНС, а также может усилить такие нейрокардиогенные нежелательные реакции, как обморок, повышая таким образом риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период приема дапоксетина.

Обморок

Пациентам следует избегать потенциально травмоопасных ситуаций, в частности, управления транспортными средствами или механизмами, в случае возникновения обморока или его продромальных симптомов, таких как головокружение или предобморочное состояние (см. раздел "Побочное действие"). У пациентов, получавших дапоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, чаще отмечались продромальные симптомы, в т.ч. тошнота, головокружение/предобморочное состояние и повышенное потоотделение.

Наблюдавшиеся в клинических исследованиях случаи обморока, охарактеризованные как потеря сознания, с брадикардией или остановкой синусового узла у пациентов при холтеровском мониторировании, были отнесены на счет вазовагального происхождения, большинство их имели место в течение первых 3 ч после приема после первой дозы, или же были ассоциированы с медицинскими процедурами (забор крови, изменения положения тела, измерение АД). Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, предобморочное состояние, сердцебиение, астения, спутанность сознания и повышенное потоотделение обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема препарата и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска серьезной травмы при возможном падении из-за потери сознания. При появлении возможных продромальных симптомов пациент сразу должен лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. При обмороке или других нежелательных реакций со стороны ЦНС пациента следует предупредить о необходимости избегать потенциально травмоопасных ситуаций, включая управление автомобилем и другими механизмами.

Пациенты с риском сердечно-сосудистых заболеваний

В клинических исследованиях дапоксетина не участвовали пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения, распространяется ли этот риск на вазовагальный обморок у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ортостатическая гипотензия

Перед началом терапии врач должен провести тщательное медицинское обследование, включая выяснение анамнеза ортостатических событий, а также ортостатическую пробу (измерение АД и ЧСС в положении сидя и стоя). В случае подтвержденных или предполагаемых ортостатических реакций в анамнезе следует избегать терапии дапоксетином.

В клинических исследованиях описаны случаи ортостатической гипотензии. Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, головокружения сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, следует проинформировать пациента о необходимости избегать резкого вставания после длительного нахождения в позе лежа или сидя.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия

Следует соблюдать осторожность при применении дапоксетина одновременно с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем), а дозу препарата следует снизить до 30 мг.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций.

Самоубийство/суицидальные мысли

В краткосрочных исследованиях антидепрессанты, включая СИОЗС, по сравнению с плацебо сильнее повышали риск возникновения суицидальных мыслей и суицидальность у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. При проведении краткосрочных исследований повышение риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет выявлено не было. В клинических исследованиях дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции четких данных о появлении суицидальных мыслей на фоне лечения, оцененных по Колумбийскому алгоритму классификации для оценки суицида (C-CASA), шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, или опроснику депрессии Бека, выявлено не было.

Мания

Дапоксетин нельзя принимать пациентам, имеющим в анамнезе манию/гипоманию или биполярное расстройство, при появлении симптомов этих заболеваний прием препарата следует прекратить.

Судороги

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать назначения дапоксетина пациентам с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За пациентами с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

Применение у детей и подростков моложе 18 лет

Применение дапоксетина у пациентов моложе 18 лет и старше 65 лет противопоказано, т.к. отсутствуют клинические данные по эффективности и безопасности применения дапоксетина у этих популяций пациентов.

Сопутствующая депрессия и/или психические расстройства

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности до начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Пациенту следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.

Кровотечение

При применении СИОЗС описаны случаи кровотечения. Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой, НПВП, антикоагулянтами (например, варфарином)), а также у пациентов с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Нарушение функции почек

Дапоксетин не рекомендуется принимать пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, пациентам с почечной недостаточностью легкой степени или средней степени тяжести следует проявлять осторожность.

Синдром "отмены"

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, сонливость, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

В клиническом исследовании, проведенном для оценки эффекта "отмены" дапоксетина после 60 дней приема в дозе 60 мг ежедневно у пациентов с преждевременной эякуляцией, не было выявлено признаков синдрома "отмены". После перевода пациентов на плацебо после ежедневного приема дапоксетина обнаруживались лишь незначительные симптомы "отмены" в виде слабой или умеренно выраженной бессонницы и головокружения.

Другие виды сексуальной дисфункции

До начала лечения пациенты с другими видами сексуальных расстройств, включая эректильную дисфункцию, должны быть тщательно обследованы врачом. Дапоксетин не следует применять пациентам с эректильной дисфункцией, получающим ингибиторы ФДЭ5.

Лекарственные средства с вазодилатирующими свойствами

Дапоксетин следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные препараты с вазодилатирующими свойствами (такие как альфа-адреноблокаторы и нитраты) в связи с возможным снижением ортостатической толерантности.

Нарушения со стороны органа зрения

На фоне применения дапоксетина отмечались такие нежелательные реакции со стороны органа зрения как мидриаз и боль в глазах. Дапоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дапоксетин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов. При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая управление транспортными средствами и обслуживание механизмов.

Одновременное употребление алкоголя и дапоксетина может усиливать связанные с алкоголем нейрокогнитивные эффекты и может также повышать риск развития нейрокардиогенных нежелательных реакций, таких как обморок, что, в свою очередь, увеличивает травмоопасность. Таким образом, пациентам следует рекомендовать избегать одновременного употребления алкоголя при применении препарата Дапоксетин-СЗ.

В связи с возможностью увеличения концентрации гозоглиптина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести рекомендуется с осторожностью применять данную комбинацию у этих пациентов.

Данную комбинацию не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (АЛТ или АСТ более чем в 2.5 раза выше ВГН) в связи с ограниченным опытом применения препарата у данной категории пациентов.

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата.

Применение метформина следует прекратить во время проведения хирургических операций под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия метформином может быть продолжена не ранее чем через 48 ч после хирургической операции или возобновления приема пищи при условии, что функция почек была обследована и признана нормальной.

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем, необходимо определять КК: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек; каждые 3-6 месяцев у пациентов с КК 45-59 мл/мин; каждые 3 месяца у пациентов с КК 30 -44 мл/мин.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты), при одновременном применении гипотензивных лекарственных средств, диуретиков или НПВП.

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием метформина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может привести к развитию почечной недостаточности и кумуляции метформина, что повышает риск развития лактоацидоза. Метформин необходимо отменить, в зависимости от функции почек, за 48 ч до или во время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять прием ранее 48 ч после него, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема данной комбинации необходимо учитывать риск развития гипогликемии. При развитии головокружения на фоне лечения пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Взаимодействие с ингибиторами МАО

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у пациентов, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин нельзя принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Взаимодействие с тиоридазином

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты типа дапоксетина, которые ингибируют изофермент CYP2D6, по всей видимости, ингибируют метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Препараты, обладающие серотонинергическим действием

Как и в случае одновременного применения с другими СИОЗС, применение дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норэпинефрина, литий и препараты зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) может повышать частоту серотонинергических нежелательных реакций. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения применения этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения применения дапоксетина.

Препараты, действующие на ЦНС

Применение дапоксетина одновременно с препаратами, действующими на ЦНС (например, противоэпилептические препараты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики, снотворные препараты с седативным действием) у пациентов с преждевременной эякуляцией не изучалось. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного применения этих препаратов.

Влияние других препаратов на фармакокинетику дапоксетина

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой 1 (ФМ01). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4. Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, например, у слабых метаболизаторов CYP2D6, а также при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP2D6.

Таким образом, применение дапоксетина одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром и атазанавиром противопоказано.

Ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 средней выраженности действия, например, эритромицином, кларитромицином, флуконазолом, ампренавиром, фосампренавиром, апрепитантом, верапамилом или дилтиаземом, может значительно увеличить степень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Эти две меры относятся ко всем пациентам, кроме тех, которые по результатам гено- или фенотипирования были отнесены к группе активных метаболизаторов CYP2D6. Пациентам, которые относятся к группе активных метаболизаторов CYP2D6, при одновременном применении дапоксетина и сильного ингибитора CYP3A4 рекомендуется максимальная доза 30 мг. Им следует соблюдать осторожность при одновременном применении дапоксетина в дозе 60 мг и ингибитора CYP3A4 средней выраженности действия.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал C_max и AUC_0-∞ дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, C_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии сильных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, a AUC может удваиваться. Это увеличение C_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у пациентов, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у пациентов с низкой активностью CYP2D6.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)

В перекрестном исследовании однократной дозы была изучена фармакокинетика дапоксетина, принимаемого в дозе 60 мг одновременно с тадалафилом (20 мг) или силденафилом (100 мг). Тадалафил не влиял на фармакокинетику дапоксетина. Силденафил вызвал небольшие изменения фармакокинетики дапоксетина: увеличение AUC_0-∞ и C_max (соответственно на 22% и 4%), что считается клинически незначимым. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим ингибиторы ФДЭ5, из-за потенциально сниженной переносимости ортостатической гипотензии. Одновременное применение дапоксетина с ингибиторами ФДЭ5 может приводить к ортостатической гипотензии. Эффективность и безопасность дапоксетина у пациентов с преждевременной эякуляцией и эректильной дисфункцией, одновременно принимающих дапоксетин и ингибиторы ФДЭ5, не изучались.

Влияние дапоксетина на одновременно принимаемые лекарственные препараты

Тамсулозин

Однократный и многократный прием дапоксетина в дозах 30 мг и 60 мг у пациентов, ежедневно получающих тамсулозин, не приводил к изменению фармакокинетики последнего. При этом также не изменялась частота ортостатической гипотензии, которая была одинакова при приеме только тамсулозина и в комбинации тамсулозина с дапоксетином 30 мг или 60 мг. Дапоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, из-за потенциально сниженной у них переносимости ортостатической гипотензии.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал C_max и AUC_0-∞ дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно, по сравнению с приемом одного дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Препараты, метаболизируемые CYP3A

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC_0-∞ мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых пациентов, одновременно принимающих препараты, метаболизируемые в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Препараты, метаболизируемые CYP2C19

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не приводил к ингибированию метаболизма омепразола (40 мг однократно). Дапоксетин вряд ли влияет на фармакокинетику других субстратов CYP2C19.

Препараты, метаболизируемые CYP2C9

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (5 мг однократно). Дапоксетин предположительно не влияет на фармакокинетику и других субстратов CYP2C9.

Варфарин и лекарственные средства, ингибирующие свертываемость крови и/или тромбоцитарную функцию

Данных об эффектах длительного приема варфарина одновременно с дапоксетином нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении дапоксетина пациентам, длительно принимающим варфарин. В исследовании фармакокинетики многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) не влиял на фармакокинетику и фармакодинамику (ПВ и МНО) варфарина (25 мг однократно). Отмечались случаи патологических кровотечений при одновременном применении с СИОЗС.

Этанол

Однократный прием этанола (0.5 г/кг или примерно 2 дозы) не влиял на фармакокинетику дапоксетина (60 мг однократно) и наоборот. Однако одновременный прием дапоксетина и этанола усиливает сонливость и значительно ослабляет бдительность по собственной оценке пациентов. Фармакодинамические измерения нарушений когнитивной функции (тест на скорость цифрового внимания, тест замены цифровых символов) также выявили наличие аддитивного эффекта при одновременном применении дапоксетина и этанола. Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Это также может усиливать нейрокардиогенные нежелательные реакции, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения дапоксетином.

Гозоглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия.

На фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что функция почек была признана нормальной.

При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты и при печеночной недостаточности. При применении данной комбинации следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Метформин является субстратом обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина с: ингибиторами ОТС1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина; с индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличить абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность; с ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) могут уменьшать почечную элиминацию метформина и, таким образом, приводить к увеличению плазменной концентрации метформина. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.

Некоторые лекарственные средства способны оказывать гипергликемическое действие и приводить к ухудшению гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, гормоны щитовидной железы. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств у пациентов, получающих метформин, возможно снижение эффективности последнего.

Случаев передозировки не описано.

Симптомы: прием дапоксетина в дозе до 240 мг (2 дозы по 120 мг с интервалом в 3 ч) не вызывал непредвиденных нежелательных реакций. В целом, симптомы передозировки СИОЗС включают серотонинергические реакции, в т.ч. сонливость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), тахикардию, тремор, возбуждение и головокружение.

Лечение: при передозировке следует, в случае необходимости, проводить стандартную поддерживающую терапию. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови и большого объема распределения дапоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и переливание крови вряд ли будут эффективны. Специфический антидот неизвестен.