Дапосенс и Фраксипарин форте

• лечение тромбозов и тромбоэмболий.

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг ее можно увеличить до 60 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема дозы - 1 раз в 24 ч.

Врач, назначающий препарат для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или после приема 6 доз и должен определить соотношение риск-польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом, содержащим дапоксетин.

С осторожностью применять в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих активные ингибиторы CYP2D6.

При одновременном применении дапоксетина с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 дозу дапоксетина следует уменьшить до 30 мг.

Для п/к введения.

Препарат Фраксипарин Форте не предназначен для в/м введения.

При лечении препаратом Фраксипарин Форте должен проводиться клинический мониторинг количества тромбоцитов.

При проведении спинальной/эпидуральной анестезии/спинномозговой пункции необходимо также ознакомиться со сведениями, представленными в разделе "Особые указания".

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов (НМГ), т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Вследствие чего недопустимо чередование препарата Фраксипарин Форте с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется — Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Техника п/к введения

Предпочтительно вводить препарат в положении пациента «лежа», в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности брюшной стенки, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в предварительно сформированную складку кожи, которую необходимо держать между большим и указательным пальцами до конца введения раствора. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Взрослые

При лечении тромбоэмболических состояний пероральные антикоагулянты следует назначать как можно раньше, при условии отсутствия противопоказаний к ним. Лечение препаратом Фраксипарин Форте следует продолжать до достижения целевых значений МНО.

Рекомендуемый режим дозирования: 1 раз/сут п/к, обычная продолжительность курса — 10 дней. Доза зависит от массы тела больного и указана ниже в таблице, из расчета 171 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Препарат Фраксипарин Форте не рекомендуется применять у детей и подростков, т.е. к настоящему времени недостаточно данных об эффективности и безопасности, для определения дозы у пациентов младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением пациентов с нарушением функции почек. До начала лечения препаратом Фраксипарин Форте рекомендуется провести оценку функции почек.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), получающих препарат Фраксипарин Форте для лечения тромбоэмболии, дозу следует снизить на 25%. Препарат Фраксипарин Форте противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Тяжелые заболевания сердца (например, сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (блокада AV-проводимости 2-3 степени или СССУ) при отсутствии постоянного кардиостимулятора, выраженная ИБС или поражение клапанного аппарата); одновременный прием ингибиторов МАО и прием в течение 14 дней после прекращения их применения; аналогично, МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата дапоксетина; одновременный прием тиоридазина и период в течение 14 дней после прекращения его применения; аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина; одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов и других препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя (Hypericum perforatum) и период в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов; аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина; одновременный прием с активными ингибиторами CYP3A4, в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром; умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции почек; указание в анамнезе на установленную или предполагаемую ортостатическую гипотензию, наличие в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства; дети и подростки до 18 лет; повышенная чувствительность к дапоксетину.

• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепные кровоизлияния;
• острый септический эндокардит;
• тромбоцитопения (при применении надропарина в анамнезе);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих препарат Фраксипарин Форте с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных);
• повышенная чувствительность к препарату или другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину в анамнезе.

Препарат Фраксипарин Форте следует назначать в следующих ситуациях с осторожностью, в связи с повышенным риском кровотечений:

• при печеночной недостаточности;
• при почечной недостаточности;
• при тяжелой артериальной гипертензии;
• при пептических язвах в анамнезе или других заболеваниях с повышенным риском кровотечения;
• при нарушениях кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза;
• в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах;
• у больных массой тела менее 40 кг;
• в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную (10 дней);
• в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения);
• при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

Психические нарушения: часто - тревожность, ажитация, беспокойство, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто - депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто - обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, извращение вкуса, гиперсомния, летаргия, седативное состояние, угнетение сознания; редко - головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз, боль в области глаза, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови; нечасто - прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, систолическая гипертензия; редко - "приливы" тепла.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, запор, боли в области живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - отсутствие эякуляции, нарушение оргазма, в т.ч. аноргазмия у мужчин, парестезия половых органов мужчин.

Общие реакции: часто - слабость, раздражительность; нечасто - астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения.

Изменения лабораторных показателей: часто - повышение АД; нечасто - увеличение ЧСС, увеличение диастолического АД, увеличение ортостатического АД.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационных наблюдений.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска; редко - тромбоцитопения (включая гепарин-индуцированную тромбоцитопению), тромбоцитоз; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая отек Квинке и кожные реакции), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: очень редко - обратимая гиперкалиемия, связанная с эффектом генаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, носящее обычно преходящий характер.

Местные реакции: очень часто - образование п/к гематомы в месте инъекции. В некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков, не означающих инкапсулирование гепарина, которые исчезают через несколько дней; часто - реакции в месте введения; редко - кальциноз в месте введения. Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением обмена кальция и фосфатов, например, в некоторых случаях при хронической почечной недостаточности.

Со стороны половых органов: очень редко - приапизм.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - сыпь, крапивница, эритема, зуд; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения.

Средство для лечения преждевременной эякуляции, ингибитор обратного захвата серотонина.

Предполагается, что механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. Постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.

Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный.

Надропарин кальция характеризуется более высокой активностью в отношении фактора свертывания крови Ха по сравнению с активностью в отношении фактора свертывания крови IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антикоагулянтной активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином, надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на их агрегацию и обладает мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах не вызывает выраженного снижения активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ).

При курсовом лечении в период максимальной активности АЧТВ может быть удлинено до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такая пролонгация отражает остаточный антикоагулянтный эффект надропарина кальция.

Механизм действия

Надропарин кальция — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с антитромбином III (АТIII). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора свертывания крови Ха, чем и обусловлен высокий антикоагулянтный потенциал надропарина кальция. Другие механизмы, обеспечивающие антикоагулянтное действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

После приема внутрь дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 42% (диапазон 15-76%). После однократного перорального приема дапоксетина натощак в дозах 30 мг и 60 мг C_max вещества в плазме крови составляет 297 нг/мл (через 1.01 ч) и 498 нг/мл (через 1.27 ч) соответственно. Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Однако степень всасывания дапоксетина при этом не изменяется. Эти изменения клинически не значимы. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин быстро распределяется по организму со средним V_d в равновесном состоянии 162 л. При в/в введении у людей среднее T_1/2 в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0.10, 2.19 и 19.3 ч соответственно.

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном пути N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронизации и присоединения сульфо-группы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует низкая концентрация вещества в плазме крови (менее 5% от максимальной) через 24 ч после приема дозы. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме конечный T_1/2 составляет примерно 19 ч.

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения максимальная анти-Ха-факторная активность (С_max) достигается через 3-5 ч.

После в/в введения C_max в плазме достигается в течение первых 10 мин.

Распределение

После п/к введения надропарин кальция почти полностью всасывается (около 88%).

При в/в введении максимальная анти-Ха-факторная активность достигается менее чем через 10 мин, T_1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизм происходит в основном в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Выведение

T_1/2 после п/к введения составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха-факторная активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха ME.

При в/в T_1/2 составляет около 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных, в связи с возможным снижением функции почек, элиминация надропарина кальция может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях, посвященных изучению фармакокинетики надропарина кальция при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной тяжести, была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев, было установлено, что AUC иT_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 36-43 мл/мин) были повышены на 52 и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 63% от нормальных значений. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены на 95 и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были повышены на 62 и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина кальция снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина кальция может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина более или равен 30 мл/мин и менее чем 50 мл/мин), следовательно, дозу препарата Фраксипарин Форте следует уменьшить на 25-33% у таких пациентов получающих его с целью лечения тромбоэмболии. Препарат Фраксипарин Форте противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с целью лечения данных состояний.

Нет данных о влиянии надропарина кальция на фертильность.

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция, тем не менее, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, касающиеся проникновения надропарина кальция через плаценту у человека. Поэтому назначение препарата Фраксипарин Форте при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно выделения надропарина кальция в грудное молоко. В связи с этим применение надропарина кальция в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан в детском возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных).

С осторожностью: слабые или умеренно выраженные нарушения функции почек; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 и умеренными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4); одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений.

Пациентам следует рекомендовать не принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Прием дапоксетина совместно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Сочетание дапоксетина с алкоголем может усиливать действие последнего на ЦНС и нейро-кардиогенные побочные эффекты алкоголя, например, обморок, что повышает риск случайной травмы. В период применения дапоксетина следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя.

Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, чувство легкости в голове, сердцебиение, астения, спутанность сознания и потливость, обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема дапоксетина и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска получения серьезной травмы при падении из-за потери сознания.

У больных с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения распространяется ли этот риск на вазо-вагальный обморок у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, чувства легкости в голове сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегания резкого вставания после длительного лежания или сидения.

Следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих сосудорасширяющие препараты (например, альфа-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы ФДЭ5), из-за возможной сниженной толерантности, таких больных к ортостатическому действию дапоксетина.

При приеме дапоксетина одновременно с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) дозу препарата следует снизить до 30 мг, следует проявлять осторожность.

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных явлений.

При появлении симптомов мании/гипомании или биполярного расстройства применение дапоксетина следует прекратить.

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать применения дапоксетина у пациентов с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За больными с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности для начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.

Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, антикоагулянтами), а также у больных с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая вождение автомобиля и управление опасными механизмами.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения препаратом Фраксипарин Форте необходимо мониторировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях:

• при тромбоцитопении;
• при значительном уменьшении содержания тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным значением);
• при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;
• при тромбозе, развившемся на фоне применения препарата;
• при ДВС-синдроме.

В этих случаях лечение препаратом Фраксипарин Форте следует прекратить.

Указанные эффекты иммуноаллергической природы обычно отмечаются между 5 и 21 днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне нефракционированных или низкомолекулярных гепаринов), лечение препаратом Фраксипарин Форте при необходимости может быть назначено. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Фраксипарин Форте следует немедленно прекратить.

Если на фоне гепаринов (нефракционированных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки начинающейся тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение. Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения препаратом Фраксипарин Форте необходимо оценить функцию почек.

Почечная недостаточность

Решение о необходимости снижения дозы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина более или равен 30 мл/мин и менее чем 50 мл/мин) должен принимать лечащий врач, взвешивая риск кровотечений с одной стороны и тромбоэмболии с другой стороны.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенной концентрацией калия в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови (в т.ч. пациенты с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или пациенты, принимающие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВП)). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать концентрацию калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарственных средств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагреганты или другие антикоагулянты. Риск, по-видимому, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Таким образом, вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;
• у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

При проведении люмбальной пункции или спинальной/эпидуральной анестезии должно пройти минимум 12 ч между введением препарата Фраксипарин Форте с целью профилактики или 24 ч с целью лечения и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. У пациентов с почечной недостаточностью может быть рассмотрено увеличение данных интервалов. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного, требуется срочная соответствующая терапия.

Салицилаты, НПВП и антиагреганты

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболии, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется одновременное применение препарата Фраксипарин Форте с такими препаратами, как НПВП (в т.ч. ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты) и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Аллергия на латекс

Основание иглы предварительно наполненного шприца может содержать сухой натуральный латекс, который может вызвать аллергическую реакцию у пациентов с гиперчувствительностью к латексу.

Некроз кожи

О случаях некроза кожи сообщалось очень редко. Некрозу кожи обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами. В таких случаях лечение препаратом Фраксипарин Форте следует немедленно отменить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата Фраксипарин Форте на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, нестабильность вегетативной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у больных, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибитором МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибитора МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения дапоксетина.

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты, угнетающие изофермент CYP2D6, дапоксетин, по-видимому, тормозят метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Как и в случае СИОЗС, прием дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, литий и препараты зверобоя) может повышать частоту серотонинергических побочных эффектов. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного приема дапоксетина и препаратов, влияющих на деятельность ЦНС.

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой 1 (ФМО1). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал С_max и AUC дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение С_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, а также при одновременном приеме активных ингибиторов CYP2D6.

Одновременный прием умеренно активных ингибиторов CYP3A4, например, эритромицина, кларитромицина, флуконазола, ампренавира, фосампренавира, апрепитанта, верапамила или дилтиазема, может значительно увеличить уровень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Максимальную дозу дапоксетина, принимаемого одновременно с указанными препаратами, следует ограничить до 30 мг и принимать с осторожностью.

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал С_max и AUC дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, а AUC может удваиваться. Это увеличение С_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6.

Дапоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих ингибиторы ФДЭ5, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотонии.

Дапоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, из-за возможно сниженной толерантности этих пациентов к ортостатической гипотензии.

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал С_max и AUC дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно по сравнению с приемом только дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых больных, одновременно принимающих препараты, метаболизирующиеся в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Рекомендуется проявлять осторожность при применении дапоксетина у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Комбинация алкоголя с дапоксетином также может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратами, содержащими дапоксетин.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от одновременного присутствия нескольких факторов риска. Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Опасность развития гиперкалиемии повышается при комбинации вышеупомянутых средств с препаратом Фраксипарин Форте.

Совместное применение препарата Фраксипарин Форте с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как ацетилсалициловая кислота, НПВП, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и декстран, приводит к взаимному усилению эффекта.

Кроме того, следует принимать во внимание, что антиагреганты (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе свыше 500 мг): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в антиагрегантных дозах (50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан — усиливают риск развития кровотечения.

Препарат Фраксипарин Форте следует с осторожностью назначать пациентам, получающим непрямые антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. При назначении непрямых антикоагулянтов пациентам, получающим препарат Фраксипарин Форте, его применение следует продолжать до стабилизации показателя MHO до требуемого значения.

Симптомы: основным признаком передозировки при п/к введении является кровотечение.

Лечение: необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии, обычно достаточно бывает снизить или отсрочить последующую дозу препарата Фраксипарин Форте.

Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха-факторная активность может сохраняться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях.

0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.