Дапосенс и Эффералган

• у детей в качестве жаропонижающего средства при острых респираторных заболеваниях, гриппе, детских инфекциях, постпрививочных реакциях и других инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела;
• в качестве обезболивающего средства при болевом синдроме слабой или умеренной интенсивности, в т.ч. головной и зубной боли, боли в мышцах, невралгии, боли при травмах и ожогах.

Суппозитории по 80 мг применяются у детей с массой тела от 6 до 8 кг (в возрасте от 3 до 5 месяцев), суппозитории по 150 мг применяются у детей с массой тела от 10 до 14 кг (в возрасте от 6 месяцев до 3 лет), суппозитории по 300 мг применяются у детей с массой тела от 20 до 30 кг (в возрасте от 5 до 10 лет).

Рекомендуемая начальная доза для всех мужчин составляет 30 мг; эту дозу принимают за 1-3 ч до предполагаемого полового акта. При недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозы 30 мг ее можно увеличить до 60 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема дозы - 1 раз в 24 ч.

Врач, назначающий препарат для лечения преждевременной эякуляции, должен оценить риск и пользу применения препарата после первых 4 недель лечения или после приема 6 доз и должен определить соотношение риск-польза для принятия решения о целесообразности дальнейшего лечения препаратом, содержащим дапоксетин.

С осторожностью применять в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 или у пациентов, принимающих активные ингибиторы CYP2D6.

При одновременном применении дапоксетина с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 дозу дапоксетина следует уменьшить до 30 мг.

Средняя разовая доза препарата зависит от массы тела ребенка и составляет 10-15 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг/кг массы тела. Минимальный интервал между приемами препарата должен составлять 4 ч. Следует придерживаться регулярных временных интервалов между приемом препарата.

Для удобства и точности дозирования следует использовать мерную ложку. На мерной ложке нанесены деления, обозначающие массу тела ребенка: 4, 6, 8, 10, 12, 14 или 16 кг. Необозначенные деления соответствуют промежуточной массе тела: 5, 7, 9, 11, 13 или 15 кг.

Дети с массой тела от 4 до 16 кг

Наполнить мерную ложку до метки, соответствующей массе тела ребенка, или до метки, наиболее близкой по значению к массе тела ребенка. Например, если масса тела ребенка от 4 до 5 кг, наполнить мерную ложку до метки, соответствующей 4 кг. При необходимости препарат следует принимать каждые 4-6 ч.

Дети с массой тела от 16 до 32 кг

Наполнить мерную ложку до метки, соответствующей 10 кг, затем повторно наполните мерную ложку до метки таким образом, чтобы суммарно получить массу тела ребенка. Например, если масса тела ребенка от 18 до 19 кг, наполнить мерную ложку до метки, соответствующей 10 кг, затем повторно наполнить мерную ложку до метки 8 кг. При необходимости препарат следует принимать каждые 4-6 ч.

Препарат можно давать ребенку как без разбавления, так и после разбавления (водой, молоком или соком).

Продолжительность лечения - 3 дня в качестве жаропонижающего и до 5 дней в качестве болеутоляющего средства. При необходимости продолжения приема препарата требуется консультация врача.

Детям в возрасте от 1 до 3 месяцев препарат можно давать только по предписанию врача.

При тяжелых нарушениях функции почек временной интервал между приемами препарата должен составлять не менее 8 ч при КК менее 10 мл/мин, не менее 6 ч - при КК 10-50 мл/мин.

У пациентов с хроническими или компенсированными активными заболеваниями печени, особенно сопровождающимися печеночной недостаточностью, у пациентов с хроническим алкоголизмом, хронической недостаточностью питания (недостаточным запасом глутатиона в печени), синдромом Жильбера, обезвоживанием или массой тела менее 50 кг доза препарата должна быть уменьшена или увеличен интервал между приемами. Суточная доза не должна превышать 2 г.

Тяжелые заболевания сердца (например, сердечная недостаточность II-IV класса по NYHA, нарушения сердечной проводимости (блокада AV-проводимости 2-3 степени или СССУ) при отсутствии постоянного кардиостимулятора, выраженная ИБС или поражение клапанного аппарата); одновременный прием ингибиторов МАО и прием в течение 14 дней после прекращения их применения; аналогично, МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема препарата дапоксетина; одновременный прием тиоридазина и период в течение 14 дней после прекращения его применения; аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина; одновременный прием ингибиторов обратного захвата серотонина (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и трициклических антидепрессантов и других препаратов, обладающих серотонинергическим действием (например, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, литий, препараты зверобоя (Hypericum perforatum) и период в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов; аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина; одновременный прием с активными ингибиторами CYP3A4, в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, нефазодоном, нелфинавиром, атазанавиром; умеренно выраженные и тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции почек; указание в анамнезе на установленную или предполагаемую ортостатическую гипотензию, наличие в анамнезе мании/гипомании или биполярного расстройства; дети и подростки до 18 лет; повышенная чувствительность к дапоксетину.

• повышенная чувствительность к парацетамолу, пропацетамолу гидрохлориду (пролекарство парацетамола) или другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени или декомпенсированное заболевание печени в активной стадии;
• тяжелые нарушения функции почек;
• заболевания крови;
• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• ранний грудной возраст (до 3 месяцев);
• недавнее воспаление или кровотечение в прямой кишке (противопоказание, связанное с путем введения).

С осторожностью: препарат следует применять с осторожностью при нарушении функции почек, печени, синдроме Жильбера, дегидратации, гиповолемии, а также анорексии, булимии, кахексии или хроническом дефиците питания (недостаточный запас глутатиона в печени).

Перед приемом препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

При нарушении функции почек временной интервал между приемами препарата должен составлять не менее 8 ч при КК менее 10 мл/мин, не менее 6 ч - при КК более или равном 10 мл/мин.

Не следует применять препарат, если у ребенка диарея.

Психические нарушения: часто - тревожность, ажитация, беспокойство, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто - депрессия, депрессивное настроение, состояние эйфории, перемены настроения, нервозность, безразличие, апатия, спутанность сознания, дезориентация, патологическое мышление, соматосенсорная амплификация, нарушения сна, инициальная инсомния, интрасомническое расстройство, ночные кошмары, бруксизм, потеря либидо, аноргазмия.

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, головная боль; часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, тремор, парестезия; нечасто - обморок, в т.ч. вазовагальный обморок, постуральное головокружение, акатизия, извращение вкуса, гиперсомния, летаргия, седативное состояние, угнетение сознания; редко - головокружение при физической нагрузке, внезапное засыпание.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - мидриаз, боль в области глаза, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови; нечасто - прекращение активности синусового узла, синусовая брадикардия, тахикардия, снижение АД, систолическая гипертензия; редко - "приливы" тепла.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, зевота.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, запор, боли в области живота, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз; нечасто - зуд, холодный пот.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - отсутствие эякуляции, нарушение оргазма, в т.ч. аноргазмия у мужчин, парестезия половых органов мужчин.

Общие реакции: часто - слабость, раздражительность; нечасто - астения, чувство жара, ощущение тревоги, ощущение недомогания, чувство опьянения.

Изменения лабораторных показателей: часто - повышение АД; нечасто - увеличение ЧСС, увеличение диастолического АД, увеличение ортостатического АД.

При применении препарата отмечались указанные ниже побочные эффекты (частота не установлена).

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, кожный зуд, сыпь на коже и слизистых (эритема или крапивница), отек Квинке, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактический шок, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны центральной и периферической нервной системы (при приеме высоких доз): головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации в пространстве и времени.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастрии, повышение активности печеночных ферментов, как правило, без развития желтухи, гепатонекроз (дозозависимый эффект), гепатит, тенезмы, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение креатинина.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны системы кроветворения: анемия (цианоз), сульфогемоглобинемия, метгемоглобинемия (одышка, боли в сердце), гемолитическая анемия (особенно у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Прочие: снижение АД (как симптом анафилаксии), изменение протромбинового времени и МНО.

Средство для лечения преждевременной эякуляции, ингибитор обратного захвата серотонина.

Предполагается, что механизм действия дапоксетина при преждевременной эякуляции связан с торможением обратного захвата серотонина нейронами с последующим усилением действия нейромедиатора на пре- и постсинаптические рецепторы.

Механизм эякуляции регулируется в основном симпатической нервной системой. Постганглионарные симпатические нервные волокна иннервируют семенные пузырьки, семявыносящий проток, предстательную железу, мышцы уретры и шейки мочевого пузыря, вызывая их скоординированное сокращение для достижения эякуляции. Дапоксетин влияет на рефлекс эякуляции, увеличивая латентный период и уменьшая длительность рефлекторной импульсации мотонейронов ганглиев промежности. Стимул, запускающий эякуляцию, генерируется в спинномозговом рефлекторном центре, который через ствол головного мозга контролируется несколькими ядрами головного мозга, в т.ч. плеоптическим и паравентрикулярным.

Парацетамол обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Точный механизм обезболивающего и жаропонижающего действия парацетамола не установлен. По-видимому, он включает в себя центральный и периферический компоненты. Парацетамол блокирует циклооксигеназу (ЦОГ)-1 и ЦОГ-2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ.

После приема внутрь дапоксетин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Абсолютная биодоступность составляет 42% (диапазон 15-76%). После однократного перорального приема дапоксетина натощак в дозах 30 мг и 60 мг C_max вещества в плазме крови составляет 297 нг/мл (через 1.01 ч) и 498 нг/мл (через 1.27 ч) соответственно. Прием жирной пищи умеренно уменьшает C_max дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает AUC и время достижения C_max в плазме крови. Однако степень всасывания дапоксетина при этом не изменяется. Эти изменения клинически не значимы. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98.5%. Дапоксетин быстро распределяется по организму со средним V_d в равновесном состоянии 162 л. При в/в введении у людей среднее T_1/2 в начальной, промежуточной и терминальной фазах выведения составляет 0.10, 2.19 и 19.3 ч соответственно.

Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном пути N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафто-группы, глюкуронизации и присоединения сульфо-группы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и C_max) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.

Метаболиты дапоксетина выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Неизмененное активное вещество в моче не обнаруживается. Дапоксетин быстро выводится, о чем свидетельствует низкая концентрация вещества в плазме крови (менее 5% от максимальной) через 24 ч после приема дозы. При ежедневном приеме накопление вещества в организме минимально. При пероральном приеме конечный T_1/2 составляет примерно 19 ч.

Всасывание и распределение

Абсорбция парацетамола после приема внутрь полная и быстрая. C_max в плазме достигается через 30-60 мин после приема. Распределение парацетамола в тканях происходит быстро. Объем распределения (V_d) у детей составляет 0.7-1.01 л/кг. Достигаются сравнимые концентрации препарата в крови, слюне и плазме. Связывание с белками плазмы низкое (10-25%). Проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Парацетамол метаболизируется в основном в печени с образованием глюкуронидов и сульфатов. Небольшая часть (4%) парацетамола метаболизируется цитохромом Р450 с образованием активного промежуточного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в нормальных условиях быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится с мочой после связывания с цистеином и меркаптуровой кислотой. Однако при массивной интоксикации количество этого токсичного метаболита возрастает.

Выведение

Т_1/2 у взрослых составляет 2.7 ч, у детей - 1.5-2 ч, у новорожденных - 3.5 ч, общий клиренс - 18 л/ч. Парацетамол выводится, главным образом, с мочой; 90% принятой дозы выводится почками в течение 24 ч, в основном в виде глюкуронида (60-80%) и сульфата (20-30%). Менее 5% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ниже 10-30 мл/мин) выведение парацетамола несколько замедляется. Скорость выведения глюкуронида и сульфата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью меньше, чем у здоровых пациентов.

У детей до 10 лет парацетамол в большей степени выводится в виде сульфата, а не глюкуронида, что характерно для взрослых пациентов. При этом общая экскреция парацетамола и его метаболитов у пациентов всех возрастных групп одинакова.

Препарат следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, строго соблюдая режим дозирования и сроки лечения.

Клинический опыт применения парацетамола во время беременности и в период грудного вскармливания ограничен. Однако согласно эпидемиологическим данным о применении парацетамола в терапевтических дозах нежелательное влияние на течение беременности или здоровье плода и новорожденного не выявлено.

Исследования репродуктивной токсичности у животных не выявили тератогенный, эмбриотоксический или фетотоксический потенциал.

После приема внутрь парацетамол в небольших количествах проникает в грудное молоко. В некоторых случаях у детей, чьи матери применяли парацетамол в период грудного вскармливания, было отмечено появление сыпи. Парацетамол допускается применять в период грудного вскармливания в терапевтических дозах.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью: слабые или умеренно выраженные нарушения функции почек; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 и умеренными ингибиторами CYP3A4 у пациентов с генотипически низкой активностью изофермента CYP2D6 и пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 (в комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4); одновременное применение с препаратами, которые влияют на агрегацию тромбоцитов и с антикоагулянтами из-за риска развития кровотечений.

Пациентам следует рекомендовать не принимать дапоксетин вместе с наркотическими средствами. Одновременный прием дапоксетина с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, например, кетамином, метилендиоксиметамфетамином (МДМА) и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), может приводить к потенциально серьезным реакциям, включая, но не ограничиваясь, аритмией, гипертермией и серотониновым синдромом. Прием дапоксетина совместно с седативными средствами, например, опиатами или бензодиазепинами, может усиливать сонливость и головокружение.

Сочетание дапоксетина с алкоголем может усиливать действие последнего на ЦНС и нейро-кардиогенные побочные эффекты алкоголя, например, обморок, что повышает риск случайной травмы. В период применения дапоксетина следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя.

Возможные продромальные симптомы, например, тошнота, головокружение, чувство легкости в голове, сердцебиение, астения, спутанность сознания и потливость, обычно также наблюдались в первые 3 ч после приема дапоксетина и часто предшествовали обмороку. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в период лечения дапоксетином в любое время возможно развитие обморока с продромальными симптомами или без них. Врач должен проинформировать пациента о важности достаточной водной нагрузки и о распознавании продромальных признаков и симптомов для снижения риска получения серьезной травмы при падении из-за потери сознания.

У больных с органическими заболеваниями сердца и сосудов (например, обструкцией выброса крови из сердца, поражением клапанного аппарата, стенозом сонной артерии, атеросклерозом коронарной артерии) повышен риск нежелательных сердечно-сосудистых последствий обмороков сердечного и другого происхождения. Однако в настоящее время недостаточно данных для определения распространяется ли этот риск на вазо-вагальный обморок у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Врач должен заранее проинформировать пациента о том, что при появлении возможных продромальных симптомов, например, чувства легкости в голове сразу после вставания, следует немедленно лечь так, чтобы голова оказалась ниже туловища, или сесть, опустив голову между колен, и оставаться в этой позе до исчезновения симптомов. Кроме того, нужно проинформировать пациента о необходимости избегания резкого вставания после длительного лежания или сидения.

Следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих сосудорасширяющие препараты (например, альфа-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы ФДЭ5), из-за возможной сниженной толерантности, таких больных к ортостатическому действию дапоксетина.

При приеме дапоксетина одновременно с умеренно активными ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, кларитромицин, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, апрепитант, верапамил, дилтиазем) дозу препарата следует снизить до 30 мг, следует проявлять осторожность.

Рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6, т.к. при этом может повышаться уровень системного воздействия препарата с соответствующим увеличением частоты и тяжести дозозависимых нежелательных явлений.

При появлении симптомов мании/гипомании или биполярного расстройства применение дапоксетина следует прекратить.

Из-за способности СИОЗС снижать судорожный порог следует избегать применения дапоксетина у пациентов с нестабильной эпилепсией, при появлении судорог препарат следует отменить. За больными с контролируемой эпилепсией требуется тщательное наблюдение.

При наличии у пациента признаков и симптомов депрессии до начала применения дапоксетина необходимо провести обследование для исключения наличия недиагностированного депрессивного расстройства. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с антидепрессантами, включая СИОЗС и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Не рекомендуется прекращать лечение депрессии или тревожности для начала лечения дапоксетином. Дапоксетин не предназначен для лечения психических расстройств (например, шизофрении или депрессии), его не следует принимать мужчинам с этими заболеваниями, поскольку при этом нельзя исключить усиления симптомов депрессии. Следует немедленно сообщать врачу о любых вызывающих беспокойство мыслях или ощущениях, и при появлении признаков и симптомов депрессии в ходе лечения дапоксетин следует отменить.

Рекомендуется проявлять осторожность при приеме дапоксетина одновременно с препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, атипичными нейролептиками, фенотиазинами, ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, антикоагулянтами), а также у больных с кровотечениями или нарушением свертываемости крови в анамнезе.

Имеются данные о том, что резкая отмена СИОЗС, длительно применявшихся для лечения хронических депрессивных расстройств, приводит к следующим симптомам: снижение настроения, раздражительность, возбуждение, головокружение, нарушения чувствительности (например, парестезия в виде ощущения удара электротоком), тревожность, спутанность сознания, головная боль, летаргия, эмоциональная нестабильность, бессонница, гипомания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме дапоксетина описаны случаи головокружения, нарушения внимания, обморока, нечеткости зрения, сонливости. Следует предупредить пациента о необходимости избегать ситуаций, при которых возможно получение травмы, включая вождение автомобиля и управление опасными механизмами.

Во избежание передозировки следует учитывать содержание парацетамола в других препаратах, которые принимает пациент одновременно с препаратом Эффералган . Прием парацетамола в дозах, превышающих рекомендованные, может вызывать тяжелые поражения печени.

При продолжающемся лихорадочном синдроме на фоне применения парацетамола более 3 дней, и болевом синдроме - более 5 дней, требуется консультация врача.

Прием препарата Эффералган может искажать показатели лабораторных исследований при количественном определении содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Во избежание токсического поражения печени парацетамол не следует сочетать с приемом алкогольных напитков, а также принимать лицам, склонным к хроническому потреблению алкоголя.

Риск развития поражений печени возрастает у больных с алкогольным гепатозом. У пациентов с дефицитом питания (низкий запас глутатиона печени) парацетамол следует применять с осторожностью, уменьшая суточную дозу и/или увеличивая интервал между приемами.

При продолжительном применении препарата необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Парацетамол может вызывать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть летальными. При первом проявлении сыпи или других реакций гиперчувствительности, применение препарата должно быть прекращено.

Применение парацетамола следует прекратить в случае обнаружения у пациента острого вирусного гепатита.

Препарат Эффералган содержит 412.4 мг натрия на 1 таблетку, что должны учитывать пациенты, соблюдающие строгую низкосолевую диету.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять при дефиците сахаразы/изомальтазы, непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении парацетамола в рекомендуемом диапазоне доз влияние на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций не установлено. Если пациент испытывает головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации в пространстве и во времени, ему не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

У пациентов, получавших одновременно СИОЗС и ингибитор МАО, описаны серьезные, иногда смертельные реакции, в т.ч. гипертермия, ригидность, миоклонус, нестабильность вегетативной системы с возможным быстрым колебанием показателей жизненных функций, а также изменение психического состояния, в т.ч. сильное возбуждение, прогрессирующее до делирия и комы. Эти реакции также наблюдались у больных, недавно прекративших прием СИОЗС и начавших лечение ингибитором МАО. В некоторых случаях симптомы напоминали злокачественный нейролептический синдром. Данные о совместном применении СИОЗС и ингибитора МАО у животных позволяют предположить, что эти препараты могут синергически повышать АД и вызывать поведенческое возбуждение. Поэтому дапоксетин не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО и в течение 14 дней после прекращения их приема. Аналогично, ингибиторы МАО нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения дапоксетина.

Тиоридазин удлиняет интервал QT_c, что сопровождается желудочковой аритмией. Препараты, угнетающие изофермент CYP2D6, дапоксетин, по-видимому, тормозят метаболизм тиоридазина. Ожидается, что вызываемое этим повышение уровня тиоридазина будет усиливать удлинение интервала QT_c. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с тиоридазином и в течение 14 дней после прекращения его приема. Аналогично, тиоридазин нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Как и в случае СИОЗС, прием дапоксетина одновременно с серотонинергическими препаратами (включая ингибиторы МАО, L-триптофан, триптаны, трамадол, линезолид, СИОЗС, ингибиторы захвата серотонина и норадреналина, литий и препараты зверобоя) может повышать частоту серотонинергических побочных эффектов. Дапоксетин нельзя принимать одновременно с другими СИОЗС, ингибиторами МАО и другими серотонинергическими препаратами и в течение 14 дней после прекращения приема этих препаратов. Аналогично, эти препараты нельзя принимать в течение 7 дней после прекращения приема дапоксетина.

Рекомендуется проявлять осторожность при необходимости одновременного приема дапоксетина и препаратов, влияющих на деятельность ЦНС.

Исследования с использованием микросом печени, почек и кишечника человека in vitro показали, что дапоксетин метаболизируется преимущественно CYP2D6, CYP3A4 и флавин-содержащей монооксигеназой 1 (ФМО1). Поэтому ингибиторы этих ферментов могут уменьшать клиренс дапоксетина.

Прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивал С_max и AUC дапоксетина (60 мг однократно) на 35% и 99% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP3A4 может увеличиваться примерно на 25%, a AUC может удваиваться. Это увеличение С_max и AUC активной фракции может быть значительно более выражено в субпопуляции пациентов, не имеющих функционально активного фермента CYP2D6, а также при одновременном приеме активных ингибиторов CYP2D6.

Одновременный прием умеренно активных ингибиторов CYP3A4, например, эритромицина, кларитромицина, флуконазола, ампренавира, фосампренавира, апрепитанта, верапамила или дилтиазема, может значительно увеличить уровень системного воздействия дапоксетина и дезметилдапоксетина, особенно у пациентов с низкой активностью CYP2D6. Максимальную дозу дапоксетина, принимаемого одновременно с указанными препаратами, следует ограничить до 30 мг и принимать с осторожностью.

Прием флуоксетина в дозе 60 мг/сут в течение 7 дней увеличивал С_max и AUC дапоксетина (60 мг однократно) на 50% и 88% соответственно. С учетом доли несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина, С_max активной фракции (сумма несвязанного дапоксетина и дезметилдапоксетина) в присутствии активных ингибиторов CYP2D6 может увеличиваться примерно на 50%, а AUC может удваиваться. Это увеличение С_max и AUC активной фракции близко к ожидаемому у пациентов с низкой активностью CYP2D6 и может приводить к повышению частоты и тяжести дозозависимых нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при повышении дозы дапоксетина до 60 мг у больных, получающих активные ингибиторы CYP2D6, и у больных с низкой активностью CYP2D6.

Дапоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих ингибиторы ФДЭ5, из-за возможно сниженной толерантности этих больных к ортостатической гипотонии.

Дапоксетин следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, из-за возможно сниженной толерантности этих пациентов к ортостатической гипотензии.

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) увеличивал С_max и AUC дезипрамина (50 мг однократно) на 11% и 19% соответственно по сравнению с приемом только дезипрамина. Дапоксетин может аналогично повышать концентрацию в плазме крови и других препаратов, метаболизируемых CYP2D6. Клиническая значимость этого, скорее всего, невелика.

Многократный прием дапоксетина (60 мг/сут в течение 6 дней) уменьшал AUC мидазолама (8 мг однократно) примерно на 20% (диапазон от -60% до +18%). Клиническая значимость этого явления у большинства пациентов, скорее всего, невелика. Однако повышение активности CYP3A может иметь клиническое значение у некоторых больных, одновременно принимающих препараты, метаболизирующиеся в основном CYP3A и имеющие узкий терапевтический индекс.

Рекомендуется проявлять осторожность при применении дапоксетина у пациентов, длительно принимающих варфарин.

Одновременный прием этанола и дапоксетина увеличивает частоту и тяжесть таких нежелательных реакций, как головокружение, сонливость, замедление рефлексов, изменение суждений. Комбинация алкоголя с дапоксетином также может усиливать нейро-кардиогенные побочные эффекты, в частности, частоту обморока, что повышает риск случайной травмы. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздержаться от приема алкоголя в период лечения препаратами, содержащими дапоксетин.

Индукторы микросомальных ферментов печени или потенциально гепатотоксичные вещества (например, этанол, рифампицин, изониазид, снотворные и противоэпилептические средства, включая фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин) повышают токсичность парацетамола, могут привести к поражению печени даже при нетоксических дозах парацетамола, поэтому следует контролировать функцию печени.

Фенитоин снижает эффективность парацетамола и увеличивает риск развития гепатотоксичности, следовательно, пациентам, принимающим фенитоин, следует избегать частого применения парацетамола, особенно в высоких дозах.

Парацетамол снижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

Парацетамол может увеличивать риск повышения концентрации хлорамфеникола и как следствие, может увеличиваться риск развития нейтропении, в связи с чем следует контролировать гематологические показатели. Одновременное применение этих двух препаратов возможно лишь после консультации врача.

Пробенецид уменьшает почти в 2 раза клиренс парацетамола, что требует снижения дозы парацетамола.

Многократный прием парацетамола в течение более 4 дней увеличивает антикоагулянтный эффект. Следует проводить мониторинг МНО во время и после окончания одновременного применения парацетамола (особенно в высоких дозах и/или в течение продолжительного времени) и производных кумарина. При необходимости проводят коррекцию дозы антикоагулянтов. Нерегулярный прием парацетамола не оказывает значимого влияния на действие антикоагулянтов.

Пропантелин и другие препараты, замедляющие эвакуацию из желудка, снижают скорость всасывания парацетамола, что может отсрочить или уменьшить наступление эффекта.

Метоклопрамид и домперидон увеличивают скорость всасывания парацетамола и, соответственно начало обезболивающего и жаропонижающего действия.

Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Этанол способствует развитию острого панкреатита.

Длительное совместное использование парацетамола и других НПВП повышает риск развития анальгетической нефропатии и почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные препараты усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Салициламид может увеличивать Т_1/2 парацетамола.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении парацетамола и флуклоксациллина, что связано с повышением риска развития метаболического ацидоза с высокой анионной разницей, особенно у пациентов с фактором риска развития дефицита глутатиона (в т.ч. пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, сепсисом, нарушением питания и хроническим алкоголизмом). Рекомендован тщательный мониторинг с целью выявления признаков нарушения кислотно-щелочного баланса, а именно метаболического ацидоза с выской анионной разницей, включая определение 5-оксопролина в моче.

При передозировке возможна интоксикация, особенно у детей, пациентов с заболеваниями печени (вызванных хроническим алкоголизмом), у пациентов с нарушениями питания, а также у пациентов, принимающих индукторы ферментов, при которой могут развиться молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, в указанных выше случаях - иногда с летальным исходом. Клиническая картина острой передозировки развивается в течение 24 ч после приема парацетамола.

Симптомы: желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, снижение аппетита, ощущение дискомфорта в брюшной полости и/или абдоминальная боль), бледность кожных покровов, потливость, недомогание. При одномоментном введении взрослым 7.5 г и более или детям более 140 мг/кг происходит цитолиз гепатоцитов с полным и необратимым некрозом печени, развитием печеночной недостаточности, метаболического ацидоза и энцефалопатии, которые могут привести к коме и летальному исходу. Через 12-48 ч после введения парацетамола отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, концентрации билирубина и снижение концентрации протромбина. Клинические симптомы повреждения печени проявляются через 1-2 сут после передозировки препарата и достигают максимума на 3-4 день.

Лечение: немедленная госпитализация; определение количественного содержания парацетамола в плазме крови перед началом лечения в как можно более ранние сроки после передозировки; промывание желудка; введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина и ацетилцистеина - в течение 8 ч после передозировки. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его введения; симптоматическое лечение; печеночные тесты следует проводить в начале лечения и затем - каждые 24 ч. В большинстве случаев активность печеночных трансаминаз нормализуется в течение 1-2 недель. В очень тяжелых случаях может потребоваться пересадка печени.