Дапсон и Л-Оптик

Для лечения лепры - в комбинации с другими препаратами, эффективными против лепры.

Герпетиформный дерматит (Дюринга), буллезный пемфигоид (в комбинации с кортикостероидами и иммуносупрессорами или монотерапия при легком течении).

В отдельных случаях - лечение васкулитов (в комплексной терапии).

Лечение поверхностных бактериальных инфекций глаза, вызванных чувствительными микроорганизмами, у взрослых и детей старше 1 года; профилактика осложнений после хирургических и лазерных операций на глазу.

При применении препарата, содержащего левофлоксацин, следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране.

Внутрь.

Лучше всего принимать после еды, запивая большим количеством воды. Используется, как правило, в комплексной терапии. Один день в неделю препарат не принимают (например, по воскресеньям).

Дозы и длительность применения

Режим дозирования индивидуальный. Средняя доза препарата составляет 50-100 мг дапсона, т.е. 1-2 таблетки в день, 6 дней в неделю.

Если не прописано иное, действуют следующие указания по дозировке:

Лепра: средняя суточная доза составляет 50-100 мг (1-2 таблетки) в день. Прием препарата длительный в течение ряда лет.

Герпетиформный дерматит (Дюринга): лечение следует начинать с 2 таблеток в день (100 мг дапсона) в течение 1 недели. Затем доза может быть увеличена до 4 таблеток (200 мг дапсона) до достижения эффекта. Однако в каждом конкретном случае необходимо стремиться к наименьшей дозе - 50 мг. В отдельных случаях в течение короткого периода времени можно принимать 300 мг дапсона (6 таблеток) в день, хотя необходимо стремиться к поддерживающей дозе по 50 мг дапсона в день, чего можно достигнуть путем комбинации препарата с кортикостероидами.

В случае, если клиническая картина заболевания сопровождается симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, назначение аглютеновой диеты может способствовать снижению дозы препарата.

Продолжительность лечения при дерматите Дюринга - длительная, в течение многих лет. Длительность перерыва между курсами увеличивается при применении кортикостероидов. Возможность и длительность перерывов определяются в зависимости от конкретного случая.

Буллезный пемфигоид - 100-150 мг/сут.

Васкулит - 50-150 мг/сут.

Применяют местно, в пораженный глаз по специальной схеме.

Длительность курса лечения определяется тяжестью состояния, клиническими проявлениями и бактериологическими особенностями. Средняя продолжительность курса терапии составляет 5 дней.

При применении нескольких лекарственных препаратов интервал между их инстилляциями должен составлять не менее 15 мин.

• гиперчувствительность к дапсону или другим компонентам препарата, к сульфонамидам и сульфонам;
• тяжелая анемия (содержание гемоглобина менее 10 г%). В чрезвычайной ситуации (например, при синдроме Дюринга-Брокка) может возникнуть необходимость проведения лечения дапсоном при строгом контроле, в первую очередь, формулы красной крови;
• тяжелые заболевания печени;
• детский возраст до 18 лет.

Детский возраст до 1 года; повышенная чувствительность к левофлоксацину и другим хинолонам.

Со стороны кровеносной системы: гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Реакции гиперчувствительности: в виде так называемого дапсонового синдрома: наблюдаются лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия и анемия, в тяжелых случаях - мультиформная эритема или эксфолиативный дераматит.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии, головокружение, нарушение зрения, психоз, бессонница.

Прочие: в начале лечения возможны головные боли, боли в животе и тошнота, рвота, панкреотит, лихорадка, фототоксичность, тахикардия, альбуминурия, гипоальбуминурия без протеинурии, нефротический синдром, папиллярный некроз, инфиртильность у мужчин, системная красная волчанка, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, обычно проходящие при дальнейшем приеме препарата.

В очень редких случаях возможны агранулоцитоз, периферическая моторная нейропатия и гипоальбуминемия.

Со стороны иммунной системы: редко - системные аллергические реакции, в т.ч. кожная сыпь; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны органа зрения: часто - жжение в глазу, снижение зрения, нитчатое слизистое отделяемое в конъюнктивальной полости; нечасто - хемоз, инъецирование конъюнктивы, папиллярный конъюнктивит, отек век, эритема век, дискомфорт в глазу, зуд в глазу, боль в глазу, синдром сухого глаза, светобоязнь.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, очень редко - отек гортани.

Противолепрозное средство группы сульфонов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, особенно эффективен против Mycobacterium leprae (минимальная эффективная концентрация находится в пределах нанограммов, поэтому лечебного эффекта при лепре удается добиться при дозе 25 мг в день), Plasmodium, Pneumocystis carinii. Механизм действия предположительно имеет, по крайней мере, 2 точки приложения: с одной стороны, образуется аналог дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо п-аминобензойной кислоты), а с другой стороны, происходит угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы. В результате этих процессов могут возникать нарушения функций других систем, например, дигидрофолатредуктазы, функция которой заключается в преобразовании неиспользуемой микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Предположительно, кроме антибактериального эффекта, действие дапсона определяется и другими факторами. В частности, дапсон способен угнетать продукцию цитотоксических радикалов в цепи миелопероксидаза - перокись водорода - галогенсодержащие соединения. Были описаны также другие эффекты дапсона: ингибирование реакции Артуса, системы комплемента при его активации по альтернативному пути, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем, реакции эритроцитов на фитогемагглютинин и, наконец, угнетение связывания лейкотриена В₄ с его специфическими рецепторами. Влияние на иммунную систему, очевидно, также является важным свойством дапсона, наряду с его анальгезирующим и противовоспалительном действием, выявленным в эксперименте.

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, левовращающий изомер офлоксацина. Блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов in vitro и in vivo.

Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные метициллинчувствительные/умеренно чувствительные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus spp. (лейкотоксинсодержащие); Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridians (пенициллин- чувствительные/резистентные штаммы) аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter spp. (в т.ч. Acinetobacter baumannii), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenza (ампициллинчувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens), Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Устойчивые микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы), прочие Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Alcaligenes xylosoxidans; анаэробные микроорганизмы - Bacteroides thetaiotaomicron; другие микроорганизмы - Mycobacterium avium.

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Дапсон практически полностью всасывается (70-80%) после перорального приема. C_max препарата в плазме достигается через 2-6 ч. При дозе 100 мг в день концентрация дапсона в плазме крови достигает 1.7 мг/л при однократном приеме, 3.3 мг/л в состоянии равновесия и падает до 0.7 мг/л через 24 ч. 70-90% дапсона связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные ткани и органы, и полученные значения примерно соответствуют концентрациям в плазме. Дапсон также может проникать в во внутриклеточное пространство фагоцитов.

T_1/2 дапсона относительно долгий, в среднем около 30 ч. Около 90% от введенной перорально дозы 100 мг полностью выводится примерно через 9 дней, но при длительном лечении дапсоном активный ингредиент обнаруживается в организме в течение до 35 дней после введения последней дозы. Однако относительной кумуляции препарата в организме не происходит.

Дапсон подвергается ацетилированию в печени. Другим важным путем метаболизма дапсона является его гидроксилирование. Предполагается, что моногидроксиламин дапсона отвечает за побочные эффекты дапсона со стороны крови. Для препарата характерна гепатоэнтеральная циркуляция. Дапсон выводится примерно на 90% почками, в значительной степени в виде метаболитов, и на 10% с калом.

После инстилляции в глаз левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке. В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после местного применения, составили 17 мкг/мл и 6.6 мкг/мл соответственно. У пяти из шести добровольцев концентрации левофлоксацина составляли 2 мкг/мл и выше через 4 ч после инстилляции. У четырех из шести добровольцев эта концентрация сохранилась через 6 ч после инстилляции.

Средняя концентрация левофлоксацина при применении глазных капель в водянистой влаге статистически значимо выше средней концентрации офлоксацина (р=0.0008). Фактически она приблизительно вдвое выше, чем средняя концентрация офлоксацина (1139.9±717.1 нг/мл и 621.7±368.7 нг/мл соответственно).

Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 ч после применения - от 0.86 нг/мл в первые сутки до 2.05 нг/мл. C_max левофлоксацина в плазме, равная 2.25 нг/мл, выявлена на 4-е сутки после двух дней применения препарата каждые 2 ч до 8 раз/сут. C_max левофлоксацина, достигавшиеся на 15-й день, более чем в 1000 раз ниже тех концентраций, которые отмечаются после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.

При необходимости применения дапсона при беременности следует соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для плода. В первые 4 месяца беременности и в период лактации препарат следует назначать только в случае крайней необходимости с соблюдением особой осторожности. Поскольку дапсон секретируется в грудное молоко, женщинам, принимающим препарат, следует отказаться от кормления грудью.

Глазные капли левофлоксацина можно применять при беременности, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Левофлоксацин выделяется с грудным молоком. Однако при применении левофлоксацина в терапевтических дозах воздействие на грудного ребенка не ожидается. Глазные капли левофлоксацина можно применять во время грудного вскармливания, если потенциальная польза для матери превышает любой возможный риск для грудного ребенка.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказан детям в возрасте до 1 года.

Если при приеме препарата наблюдается появление кожной сыпи, прием препарата следует немедленно прекратить и тотчас же обратиться к врачу. С осторожностью применять дапсон у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), так как в этом случае существенно возрастает риск развития побочных эффектов. В чрезвычайном случае необходимо попытаться ограничиться половиной обычной рекомендованной дозы.

Необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (клинические анализы крови в начале терапии еженедельно, а через несколько месяцев ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов или гемопоэза лечение дапсоном следует прервать. Следует учитывать, что побочные эффекты со стороны крови обычно более выражены у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами маловероятно.

Если возникают аллергические реакции в ходе лечения левофлоксацином, необходимо немедленно прекратить применение препарата.

При длительном лечении левофлоксацином (как и другими антибиотиками) возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в т.ч. грибковой флоры.

В случае ухудшения течения заболевания или отсутствия улучшения при применении препарата, необходимо отменить терапию левофлоксацином и перейти на терапию антибактериальными препаратами других групп, с проведением расширенного офтальмологического обследования, включающего биомикроскопию и флюоресцеиновый тест.

При одновременном использовании нескольких офтальмологических препаратов для местного применения необходимо соблюдать 15-минутный интервал между инстилляциями.

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к левофлоксацину в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Использование в педиатрии

При необходимости применения у детей требуется консультация врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Непосредственно после инстилляции возможно временное затуманивание зрения. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления четкости зрительного восприятия.

Дапсон увеличивает эффективность изониазида, протионамида и рифампицина, что позволяет снизить их дозы, особенно протионамида. Рифампицин увеличивает плазменный клиренс дапсона и понижает уровень дапсона в 7-10 раз.

При одновременном использовании с пробенецидом отмечается уменьшение экскреции дапсона и увеличение его концентрации в крови.

Пириметамин может изменять некоторые фармакокинетические параметры дапсона (V_d, C_max препарата в плазме и слюне).

Прием циметидина и умеренное употребление алкоголя не оказывают влияние на всасывание дапсона.

Триметаприм влияет на уровень дапсона и наоборот.

Т.к. C_max левофлоксацина в плазме после местного применения в 1000 раз меньше, чем при пероральном приеме, эффекты взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны.

Симптомы интоксикации: диспноэ, тошнота и рвота, головные боли, цианоз, тахикардия, метгемоглобинемия, гемолиз, гематурия, почечная недостаточность, неврологические и психиатрические нарушения, потеря зрения и кома.

Точных данных о смертельных дозах нет. В одном случае прием 1.4 г привело к летальному исходу, а в другом пациент выжил после приема 15 г дапсона.

Терапия при передозировке.

Необходимо сделать промывание желудка (проводить всегда). После чего следует принять активированный уголь и возможно слабительное в течение нескольких дней (40 мл 20-40% раствора сорбитола).

Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности проводят инфузионную терапию (введение достаточных количеств жидкости с диуретиками и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи).

Лечение метгемоглобинемии проводят введением метиленового синего 1% 0.2 мл/кг в/в и/или витамина С (2 г/д).

В случае сильной передозировки показан ранний гемодиализ, вливание эритроцитарной массы или переливание крови. Кислородотерапия или искусственное дыхание при контроле рО₂. Симптоматическая терапия.