Дапсон и Лайфферон

Для лечения лепры - в комбинации с другими препаратами, эффективными против лепры.

Герпетиформный дерматит (Дюринга), буллезный пемфигоид (в комбинации с кортикостероидами и иммуносупрессорами или монотерапия при легком течении).

В отдельных случаях - лечение васкулитов (в комплексной терапии).

Взрослым в составе комплексной терапии:

• острого вирусного гепатита В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно; препарат не эффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении заболевания);
• острого затяжного гепатита В и С, хронического активного гепатита В и С в т.ч. с дельта-агентом, без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;
• вирусных (гриппозных, аденовирусных, :энтеровирусных, герпетических, паротитпых), вирусно-бактериальпых и микоплазмепных менингоэнцефалитов. Применение
  препарата наиболее эффективно в первые 4 дня заболевания;
• рака почки IV стадии, волосатоклеточного лейкозе, злокачественных лимфомах кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез, рстикулосаркоматоз), саркомы Капоши, базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи, кератоакантомы. хронического миелолейкоза, гистиоцитоза из клеток Лангерганса, сублейкемического миелоза, эссенциальной тромбоцитемии;
• рассеянного склероза.
• вирусных конъюнктивитах, кератоконъюнктивитах, кератитах, кератоиридоциклитах, кератоувеитах.

Детям от 1 года в составе комплексной терапии:

• острого лимфобластного лейкоза в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 мес ремиссии);
• ювенильного респираторного папилломатоза гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.

Внутрь.

Лучше всего принимать после еды, запивая большим количеством воды. Используется, как правило, в комплексной терапии. Один день в неделю препарат не принимают (например, по воскресеньям).

Дозы и длительность применения

Режим дозирования индивидуальный. Средняя доза препарата составляет 50-100 мг дапсона, т.е. 1-2 таблетки в день, 6 дней в неделю.

Если не прописано иное, действуют следующие указания по дозировке:

Лепра: средняя суточная доза составляет 50-100 мг (1-2 таблетки) в день. Прием препарата длительный в течение ряда лет.

Герпетиформный дерматит (Дюринга): лечение следует начинать с 2 таблеток в день (100 мг дапсона) в течение 1 недели. Затем доза может быть увеличена до 4 таблеток (200 мг дапсона) до достижения эффекта. Однако в каждом конкретном случае необходимо стремиться к наименьшей дозе - 50 мг. В отдельных случаях в течение короткого периода времени можно принимать 300 мг дапсона (6 таблеток) в день, хотя необходимо стремиться к поддерживающей дозе по 50 мг дапсона в день, чего можно достигнуть путем комбинации препарата с кортикостероидами.

В случае, если клиническая картина заболевания сопровождается симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, назначение аглютеновой диеты может способствовать снижению дозы препарата.

Продолжительность лечения при дерматите Дюринга - длительная, в течение многих лет. Длительность перерыва между курсами увеличивается при применении кортикостероидов. Возможность и длительность перерывов определяются в зависимости от конкретного случая.

Буллезный пемфигоид - 100-150 мг/сут.

Васкулит - 50-150 мг/сут.

Лайффсрон вводит в/м, В очаг или под очаг поражения, субконъюпктивально или место. Непосредственно перед применением содержимое ампулы (флакона) растворяют в воде для инъекций или в 0.9% растворе хлорида натрия (в 1 мл - при в/м введении и в очаг, в 5 мл - при субконъюнктивалыюм и местном введении). Раствор препарата должен быть бесцветным, со слабой опалееценцией. без осадка и посторонних включений. Время растворения должно составлять около 10 минут.

В/м введение

При остром вирусном гепатите В препарат вводят по 1 млн. ME 2 раза/сут в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн.ME/сут и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен введением по 1 млн. ME 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн. ME.

При остром, затяжном и хроническом вирусном гепатите В при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени препарат вводят по 1 млн.ME 2 раза в неделю в течение 1-2 мес. При отсутствии эффекта лечение можно продлить до 3-6 мес или после окончания 1-2 мес терапии провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 мес.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом без признаков цирроза печени препарат вводят по 0.5-1 млн.ME в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев.

При хроническом вирусном гепатите В с дельта-агентом и признаками цирроза печени препарат вводят по 0.25-0.5 млн.ME в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 мееяцев.

При остром, затяжном и хронически активном гепатите С без признаков цирроза печени препарат вводят по 3 млн.ME 3 раза в неделю в течение 6-8 мес. При отсутствии эффекта лечение продлить до 12 мес. Повторный курс лечения - через 3-6 мес.

При вирусных, вирусно-бактериальных и микоплазменных менингоэнцефалитах препарат вводят по 1 млн.ME 2 раза/сут в течение 10 дней в составе комплексной терапии с противовирусными и антибактериальными химиопрепаратами. Дозу и схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести состояния больного.

При раке почки препарат применяют по 3 млн.МЕ/сут в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалом в 3 недели. Общая доза препарата составляет от 120 млн.МЕ до 300 млн.МЕ и более.

При волосатоклеточном лейкозе препарат вводят ежедневно по 3-6 млн.ME в течение 2 мес. После нормализации гемограммы суточную дозу препарата снижают до 1-2 млн.ME, затем назначают в поддерживающей дозе по 3 млн.ME 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн.ME и более.

При остром лимфобластном лейкозе у детей в период ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 мес. ремиссии) - по 1 млн.ME 1 раз в неделю в течение 6 мес, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 мес. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию .

При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши препарат вводят по 3 млн.ME/сут ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспидин, циклофосфан) и ГКС. При опухолевой стадии грибовидного микоза и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать в/м введение препарата по 3 млн.ME и внутриочаговое по 2 млн.ME в течение 10 дней.

У больных с эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры тела выше 39°С и в случае обострения процесса введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс терапии. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн.ME 1 раз в неделю в течение 6-7 недель.

При хроническом миелолейкозе препарат вводят по 3 млн.ME ежедневно или по 6 млн.ME через день. Срок лечения от 10 недель до 6 мес.

При гистиоцитозе из клеток Лангерганса препарат вводят по 3 млн.ME/сут в течение 1 мес. Повторные курсы проводят с 1-2- месячными интервалами в течение 1-3 лет.

При сублейкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитопении для коррекции гипертромбоцитоза препарат вводят по 1 млн.ME ежедневно или через сутки в течение 20 дней.

При ювенильном респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс.ME на кг массы тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозе 3 раза в неделю в течение 1 мес. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 мес.

При рассеянном склерозе препарат назначают по 1 млн.ME при пирамидном синдроме 3 раза/сут, при мозжечковом синдроме - 1-2 раза/сут в течение 10 дней с последующим введением по 1 млн.ME 1 раз в неделю в течение 5-6 мес. Общее количество препарата составляет 50-60 млн.ME.

Лицам с высокой пирогенной реакцией (температура тела 39°С и выше) на введение препарата рекомендуется одновременное применение парацетамола и индометацина.

Перифокальное введение

При базальноклеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме препарат вводят под очаг поражения по 1 млн.ME 1 раз/сут ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса при необходимости проводят криодеструкцию.

Субконъюнктивальное введение

При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции препарата в дозе по 60 тыс.ME (в обьеме 0.5 мл) ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0.5% раствором дикаина. Курс лечения - от 15 до 25 инъекций.

Местное применение

Для приготовления раствора для местного применения к содержимому ампулы (1 млн.ME) добавляют 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. В случае хранения раствора препарата необходимо, соблюдая правила асептики и антисептики, перенести содержимое ампулы в стерильный флакон с пробкой и хранить раствор в холодильнике при 4-10°С не более 12 ч.

При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли раствора 6-8 раз/сут. По мере исчезновения воспалительных явлений число инстилляций уменьшают до 3-4 раз/сут. Курс лечения - 2 недели.

• гиперчувствительность к дапсону или другим компонентам препарата, к сульфонамидам и сульфонам;
• тяжелая анемия (содержание гемоглобина менее 10 г%). В чрезвычайной ситуации (например, при синдроме Дюринга-Брокка) может возникнуть необходимость проведения лечения дапсоном при строгом контроле, в первую очередь, формулы красной крови;
• тяжелые заболевания печени;
• детский возраст до 18 лет.

• гиперчувствителыюсть к компонентам препарата;
• тяжелые формы аллергических заболеваний;
• беременность;
• период лактации.

Со стороны кровеносной системы: гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Реакции гиперчувствительности: в виде так называемого дапсонового синдрома: наблюдаются лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия и анемия, в тяжелых случаях - мультиформная эритема или эксфолиативный дераматит.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии, головокружение, нарушение зрения, психоз, бессонница.

Прочие: в начале лечения возможны головные боли, боли в животе и тошнота, рвота, панкреотит, лихорадка, фототоксичность, тахикардия, альбуминурия, гипоальбуминурия без протеинурии, нефротический синдром, папиллярный некроз, инфиртильность у мужчин, системная красная волчанка, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, обычно проходящие при дальнейшем приеме препарата.

В очень редких случаях возможны агранулоцитоз, периферическая моторная нейропатия и гипоальбуминемия.

При парентеральном введении препарата возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, головная боль, недомогание, гриппоподобный синдром. Эти побочные эффекты частично купируются ацетаминофеном/парацетамолом.

При местном применении препарата на слизистой оболочке глаза возможны конъюнктивальная инфекция, гиперемия слизистой глаза, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода.

Также возможны отклонения от нормы лабораторных показателей, проявляющихся лейкопенией, лимфопенией, тромбоцитопенией, повышением уровня АЛТ, ЩФ. Для своевременного выявления указанных отклонений в ходе терапии общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические каждые 4 недели. Как правило, эти изменения обычно бывают незначительными, бессимптомными и обратимыми.

В случае тяжелых побочных реакций или сохранении их в течение длительного времени, по усмотрению врача, допускается временное снижение дозы (при снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50 000 клеток в 1 мкл, абсолютного числа нейтрофилов менее 750 клеток в 1 мкл) или прерывание лечения (при снижении числа тромбоцитов до уровня менее 25 000 клеток в 1 мкл абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл).

Противолепрозное средство группы сульфонов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, особенно эффективен против Mycobacterium leprae (минимальная эффективная концентрация находится в пределах нанограммов, поэтому лечебного эффекта при лепре удается добиться при дозе 25 мг в день), Plasmodium, Pneumocystis carinii. Механизм действия предположительно имеет, по крайней мере, 2 точки приложения: с одной стороны, образуется аналог дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо п-аминобензойной кислоты), а с другой стороны, происходит угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы. В результате этих процессов могут возникать нарушения функций других систем, например, дигидрофолатредуктазы, функция которой заключается в преобразовании неиспользуемой микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Предположительно, кроме антибактериального эффекта, действие дапсона определяется и другими факторами. В частности, дапсон способен угнетать продукцию цитотоксических радикалов в цепи миелопероксидаза - перокись водорода - галогенсодержащие соединения. Были описаны также другие эффекты дапсона: ингибирование реакции Артуса, системы комплемента при его активации по альтернативному пути, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем, реакции эритроцитов на фитогемагглютинин и, наконец, угнетение связывания лейкотриена В₄ с его специфическими рецепторами. Влияние на иммунную систему, очевидно, также является важным свойством дапсона, наряду с его анальгезирующим и противовоспалительном действием, выявленным в эксперименте.

Лайфферон обладает антивирусной, противоопухолевой, иммуномодулируюгцей активностью.

Дапсон практически полностью всасывается (70-80%) после перорального приема. C_max препарата в плазме достигается через 2-6 ч. При дозе 100 мг в день концентрация дапсона в плазме крови достигает 1.7 мг/л при однократном приеме, 3.3 мг/л в состоянии равновесия и падает до 0.7 мг/л через 24 ч. 70-90% дапсона связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные ткани и органы, и полученные значения примерно соответствуют концентрациям в плазме. Дапсон также может проникать в во внутриклеточное пространство фагоцитов.

T_1/2 дапсона относительно долгий, в среднем около 30 ч. Около 90% от введенной перорально дозы 100 мг полностью выводится примерно через 9 дней, но при длительном лечении дапсоном активный ингредиент обнаруживается в организме в течение до 35 дней после введения последней дозы. Однако относительной кумуляции препарата в организме не происходит.

Дапсон подвергается ацетилированию в печени. Другим важным путем метаболизма дапсона является его гидроксилирование. Предполагается, что моногидроксиламин дапсона отвечает за побочные эффекты дапсона со стороны крови. Для препарата характерна гепатоэнтеральная циркуляция. Дапсон выводится примерно на 90% почками, в значительной степени в виде метаболитов, и на 10% с калом.

При необходимости применения дапсона при беременности следует соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для плода. В первые 4 месяца беременности и в период лактации препарат следует назначать только в случае крайней необходимости с соблюдением особой осторожности. Поскольку дапсон секретируется в грудное молоко, женщинам, принимающим препарат, следует отказаться от кормления грудью.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Если при приеме препарата наблюдается появление кожной сыпи, прием препарата следует немедленно прекратить и тотчас же обратиться к врачу. С осторожностью применять дапсон у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), так как в этом случае существенно возрастает риск развития побочных эффектов. В чрезвычайном случае необходимо попытаться ограничиться половиной обычной рекомендованной дозы.

Необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (клинические анализы крови в начале терапии еженедельно, а через несколько месяцев ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов или гемопоэза лечение дапсоном следует прервать. Следует учитывать, что побочные эффекты со стороны крови обычно более выражены у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами маловероятно.

В случае тяжелых побочных реакций или сохранении их в течение длительного времени, по усмотрению врача, допускается временное снижение дозы (при снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл. абсолютного числа нейтрофнлов менее 750 клеток в 1 мкл) или прерывание лечения (при снижении числа тромбоцитов до уровня менее 25000 клеток в 1 мкл, абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными ви дами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты пси хомоторных реакций.

Дапсон увеличивает эффективность изониазида, протионамида и рифампицина, что позволяет снизить их дозы, особенно протионамида. Рифампицин увеличивает плазменный клиренс дапсона и понижает уровень дапсона в 7-10 раз.

При одновременном использовании с пробенецидом отмечается уменьшение экскреции дапсона и увеличение его концентрации в крови.

Пириметамин может изменять некоторые фармакокинетические параметры дапсона (V_d, C_max препарата в плазме и слюне).

Прием циметидина и умеренное употребление алкоголя не оказывают влияние на всасывание дапсона.

Триметаприм влияет на уровень дапсона и наоборот.

Интерферон альфа способен снижать активность Р450 цитохромов и, следовательно, вмешиваться в метаболизм циметидина, фенитоина, курантила, теофиллина, диазепама, пропранолола, варфарина, некоторых цитостатиков.

Может усиливать нейротоксическое, миелотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ним.

Следует избегать совместного назначения с препаратами, угнетающими ЦНС, иммуносупрессивными препаратами (включая кортикостероиды).

Не рекомендуется во время лечения употреблять алкоголь.

Симптомы интоксикации: диспноэ, тошнота и рвота, головные боли, цианоз, тахикардия, метгемоглобинемия, гемолиз, гематурия, почечная недостаточность, неврологические и психиатрические нарушения, потеря зрения и кома.

Точных данных о смертельных дозах нет. В одном случае прием 1.4 г привело к летальному исходу, а в другом пациент выжил после приема 15 г дапсона.

Терапия при передозировке.

Необходимо сделать промывание желудка (проводить всегда). После чего следует принять активированный уголь и возможно слабительное в течение нескольких дней (40 мл 20-40% раствора сорбитола).

Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности проводят инфузионную терапию (введение достаточных количеств жидкости с диуретиками и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи).

Лечение метгемоглобинемии проводят введением метиленового синего 1% 0.2 мл/кг в/в и/или витамина С (2 г/д).

В случае сильной передозировки показан ранний гемодиализ, вливание эритроцитарной массы или переливание крови. Кислородотерапия или искусственное дыхание при контроле рО₂. Симптоматическая терапия.

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является интерферон альфа-2b, то при передозировке возможно усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.