Дапсон и Монтевелл

Для лечения лепры - в комбинации с другими препаратами, эффективными против лепры.

Герпетиформный дерматит (Дюринга), буллезный пемфигоид (в комбинации с кортикостероидами и иммуносупрессорами или монотерапия при легком течении).

В отдельных случаях - лечение васкулитов (в комплексной терапии).

Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая: предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания; лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте; предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов.

Внутрь.

Лучше всего принимать после еды, запивая большим количеством воды. Используется, как правило, в комплексной терапии. Один день в неделю препарат не принимают (например, по воскресеньям).

Дозы и длительность применения

Режим дозирования индивидуальный. Средняя доза препарата составляет 50-100 мг дапсона, т.е. 1-2 таблетки в день, 6 дней в неделю.

Если не прописано иное, действуют следующие указания по дозировке:

Лепра: средняя суточная доза составляет 50-100 мг (1-2 таблетки) в день. Прием препарата длительный в течение ряда лет.

Герпетиформный дерматит (Дюринга): лечение следует начинать с 2 таблеток в день (100 мг дапсона) в течение 1 недели. Затем доза может быть увеличена до 4 таблеток (200 мг дапсона) до достижения эффекта. Однако в каждом конкретном случае необходимо стремиться к наименьшей дозе - 50 мг. В отдельных случаях в течение короткого периода времени можно принимать 300 мг дапсона (6 таблеток) в день, хотя необходимо стремиться к поддерживающей дозе по 50 мг дапсона в день, чего можно достигнуть путем комбинации препарата с кортикостероидами.

В случае, если клиническая картина заболевания сопровождается симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, назначение аглютеновой диеты может способствовать снижению дозы препарата.

Продолжительность лечения при дерматите Дюринга - длительная, в течение многих лет. Длительность перерыва между курсами увеличивается при применении кортикостероидов. Возможность и длительность перерывов определяются в зависимости от конкретного случая.

Буллезный пемфигоид - 100-150 мг/сут.

Васкулит - 50-150 мг/сут.

Внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Монтелукаст можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляционными ГКС.

• гиперчувствительность к дапсону или другим компонентам препарата, к сульфонамидам и сульфонам;
• тяжелая анемия (содержание гемоглобина менее 10 г%). В чрезвычайной ситуации (например, при синдроме Дюринга-Брокка) может возникнуть необходимость проведения лечения дапсоном при строгом контроле, в первую очередь, формулы красной крови;
• тяжелые заболевания печени;
• детский возраст до 18 лет.

Со стороны кровеносной системы: гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, агранулоцитоз.

Реакции гиперчувствительности: в виде так называемого дапсонового синдрома: наблюдаются лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия и анемия, в тяжелых случаях - мультиформная эритема или эксфолиативный дераматит.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии, головокружение, нарушение зрения, психоз, бессонница.

Прочие: в начале лечения возможны головные боли, боли в животе и тошнота, рвота, панкреотит, лихорадка, фототоксичность, тахикардия, альбуминурия, гипоальбуминурия без протеинурии, нефротический синдром, папиллярный некроз, инфиртильность у мужчин, системная красная волчанка, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, обычно проходящие при дальнейшем приеме препарата.

В очень редких случаях возможны агранулоцитоз, периферическая моторная нейропатия и гипоальбуминемия.

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: редко - повышенная склонность к кровотечениям; частота неизвестна -тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, бессонница, психомоторная активность (включая раздражительность, беспокойство и тремор), сомнамбулизм, тик; редко - нарушение внимания, нарушения памяти; очень редко - галлюцинации, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение; очень редко - легочная эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - диспепсия, сухость во рту; частота неизвестна - боль в животе, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности АЛТ и ACT; очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница, склонность к формированию гематом; редко - ангионевротический отек; очень редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Прочие: часто - лихорадка; нечасто - астения (слабость)/повышенная утомляемость, отеки, жажда; у пациентов с бронхиальной астмой редко - развитие синдрома Черджа-Стросса.

Противолепрозное средство группы сульфонов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, особенно эффективен против Mycobacterium leprae (минимальная эффективная концентрация находится в пределах нанограммов, поэтому лечебного эффекта при лепре удается добиться при дозе 25 мг в день), Plasmodium, Pneumocystis carinii. Механизм действия предположительно имеет, по крайней мере, 2 точки приложения: с одной стороны, образуется аналог дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо п-аминобензойной кислоты), а с другой стороны, происходит угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы. В результате этих процессов могут возникать нарушения функций других систем, например, дигидрофолатредуктазы, функция которой заключается в преобразовании неиспользуемой микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Предположительно, кроме антибактериального эффекта, действие дапсона определяется и другими факторами. В частности, дапсон способен угнетать продукцию цитотоксических радикалов в цепи миелопероксидаза - перокись водорода - галогенсодержащие соединения. Были описаны также другие эффекты дапсона: ингибирование реакции Артуса, системы комплемента при его активации по альтернативному пути, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем, реакции эритроцитов на фитогемагглютинин и, наконец, угнетение связывания лейкотриена В₄ с его специфическими рецепторами. Влияние на иммунную систему, очевидно, также является важным свойством дапсона, наряду с его анальгезирующим и противовоспалительном действием, выявленным в эксперименте.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT₁-рецепторами (вместо других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простагландиновые, холинергические или β-адренергические рецепторы).

Монтелукаст ингибирует физиологическое действие цисгеинил-лейкотриенов LTC₄, LTD₄ и LTE₄ путем связывания с CysLT₁-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы. Монтелукаст ингибирует CysLT₁-рецепторы эпителия дыхательных путей, обладая тем самым одновременно способностью ингибировать бронхоспазм, обусловленный вдыханием LTD₄ у пациентов с бронхиальной астмой.

Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD₄.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета₂-адреномиметиками.

Дапсон практически полностью всасывается (70-80%) после перорального приема. C_max препарата в плазме достигается через 2-6 ч. При дозе 100 мг в день концентрация дапсона в плазме крови достигает 1.7 мг/л при однократном приеме, 3.3 мг/л в состоянии равновесия и падает до 0.7 мг/л через 24 ч. 70-90% дапсона связывается с белками плазмы. Он хорошо проникает в различные ткани и органы, и полученные значения примерно соответствуют концентрациям в плазме. Дапсон также может проникать в во внутриклеточное пространство фагоцитов.

T_1/2 дапсона относительно долгий, в среднем около 30 ч. Около 90% от введенной перорально дозы 100 мг полностью выводится примерно через 9 дней, но при длительном лечении дапсоном активный ингредиент обнаруживается в организме в течение до 35 дней после введения последней дозы. Однако относительной кумуляции препарата в организме не происходит.

Дапсон подвергается ацетилированию в печени. Другим важным путем метаболизма дапсона является его гидроксилирование. Предполагается, что моногидроксиламин дапсона отвечает за побочные эффекты дапсона со стороны крови. Для препарата характерна гепатоэнтеральная циркуляция. Дапсон выводится примерно на 90% почками, в значительной степени в виде метаболитов, и на 10% с калом.

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. У взрослых при приеме в дозе 5-10 мг C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64-73%.

Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. V_d в среднем составляет 8-11 л.

При однократном приеме в дозе 10 мг 1 раз/сут наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.

Предполагается, что в процессе метаболизма монтелукаста участвуют изоферменты CYP3А4 и CYP2С9, при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

T_1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0.2% - с мочой, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.

Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь в дозах более 50 мг.

При необходимости применения дапсона при беременности следует соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для плода. В первые 4 месяца беременности и в период лактации препарат следует назначать только в случае крайней необходимости с соблюдением особой осторожности. Поскольку дапсон секретируется в грудное молоко, женщинам, принимающим препарат, следует отказаться от кормления грудью.

При беременности монтелукаст можно применять только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода, только под контролем врача и только в минимальных дозах.

Сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали монтелукаст в период беременности. Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы в период беременности. Причинно-следственная связь между приемом монтелукаста и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Не следует применять монтелукаст в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов монтелукаста по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм монтелукаста.

Возможно применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах.

Если при приеме препарата наблюдается появление кожной сыпи, прием препарата следует немедленно прекратить и тотчас же обратиться к врачу. С осторожностью применять дапсон у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), так как в этом случае существенно возрастает риск развития побочных эффектов. В чрезвычайном случае необходимо попытаться ограничиться половиной обычной рекомендованной дозы.

Необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (клинические анализы крови в начале терапии еженедельно, а через несколько месяцев ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов или гемопоэза лечение дапсоном следует прервать. Следует учитывать, что побочные эффекты со стороны крови обычно более выражены у пожилых пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами маловероятно.

Эффективность монтелукаста для приема внутрь в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому монтелукаст для приема внутрь не рекомендуется применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных ГКС, применяемых одновременно с монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных ГКС монтелукастом проводить нельзя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых пациентов на фоне применения монтелукаста отмечались сонливость и головокружение. При появлении этих признаков пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дапсон увеличивает эффективность изониазида, протионамида и рифампицина, что позволяет снизить их дозы, особенно протионамида. Рифампицин увеличивает плазменный клиренс дапсона и понижает уровень дапсона в 7-10 раз.

При одновременном использовании с пробенецидом отмечается уменьшение экскреции дапсона и увеличение его концентрации в крови.

Пириметамин может изменять некоторые фармакокинетические параметры дапсона (V_d, C_max препарата в плазме и слюне).

Прием циметидина и умеренное употребление алкоголя не оказывают влияние на всасывание дапсона.

Триметаприм влияет на уровень дапсона и наоборот.

При одновременном применении с фенобарбиталом AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40% (коррекция режима монтелукаста не требуется).

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2C8 ) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2C8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияние монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.

Исследованияinvitroпоказали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP2C8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как изофермента CYP2C8, так и изофермента 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4,4 раза.

Совместный прием итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Монтелукаст является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Применение монтелукаста обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ингаляционные ГКС. По достижении стабилизации состояния, можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных кортикостероидов на монтелукаст не рекомендуется.

Симптомы интоксикации: диспноэ, тошнота и рвота, головные боли, цианоз, тахикардия, метгемоглобинемия, гемолиз, гематурия, почечная недостаточность, неврологические и психиатрические нарушения, потеря зрения и кома.

Точных данных о смертельных дозах нет. В одном случае прием 1.4 г привело к летальному исходу, а в другом пациент выжил после приема 15 г дапсона.

Терапия при передозировке.

Необходимо сделать промывание желудка (проводить всегда). После чего следует принять активированный уголь и возможно слабительное в течение нескольких дней (40 мл 20-40% раствора сорбитола).

Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности проводят инфузионную терапию (введение достаточных количеств жидкости с диуретиками и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи).

Лечение метгемоглобинемии проводят введением метиленового синего 1% 0.2 мл/кг в/в и/или витамина С (2 г/д).

В случае сильной передозировки показан ранний гемодиализ, вливание эритроцитарной массы или переливание крови. Кислородотерапия или искусственное дыхание при контроле рО₂. Симптоматическая терапия.