Даптомицин и Династат

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

• острая боль;
• для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей;
• для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках.

Вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.

Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от показаний. Разовая доза - 4-6 мг/кг 1 раз/сут. Длительность лечения 1-6 недель.

Династат может назначаться в/в или в/м как однократно, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения препарата в течение 7 дней.

При острой боли рекомендуемая разовая начальная доза составляет 40 мг для в/в или в/м введения. Затем, при необходимости, можно продолжать введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг.

В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.

Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей препарат вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45-30 мин до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата по схеме, описанной для лечения острой боли.

Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках Династат можно применять в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов.

Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения половины рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат следует назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом д/и (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).

Использование растворов Рингера-лактата (Хартмана) д/и или Рингера-лактата д/и с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка.

Использование в качестве растворителя стерильной воды д/и также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.

Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать.

После растворения Династат можно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида д/и (0.9%), раствор декстрозы д/и (5%), раствор Рингера-лактата д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом.

Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в Лактате-Рингера или другие, не перечисленные выше препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка.

Династат не следует смешивать с другими препаратами.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к даптомицину.

Не применяется для лечения пневмонии.

• аллергические реакции на сульфонамиды;
• аллергические реакции (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница) после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
• выраженная печеночная недостаточность;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. острая пептическая язва);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• III триместр беременности;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к парекоксибу, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при проведении аорто-коронарного шунтирования, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), при дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, воспалительных заболеваниях кишечника, при проведении операций на органах ЖКТ, урологических операций, при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.

Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: иногда - тромбоцитоз, анемия, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; иногда - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия; очень редко - рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении даптомицина с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - нарушения функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту), ангионевротический отек, сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: часто - реакции в месте введения препарата; иногда - лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль, кашель.

Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности ЛДГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1% и <10%) - снижение или повышение АД; иногда (≥0.1% и <1%) - брадикардия, цереброваскулярные расстройства; редко (<0.1%)- хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, беспокойство, бессонница, гипестезия.

Со стороны органов чувств: иногда - боль в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия; иногда - сухость во рту, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение активности АЛТ и ACT; редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня креатинина, гипокалиемия; иногда - гипергликемия, повышение уровня азота мочевины в крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - дыхательная недостаточность; иногда - фарингит.

Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, зуд; иногда - сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);

Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда - артралгия.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - олигурия; редко - острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, бронхоспазм; на фоне применения вальдекоксиба отмечались ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба).

Прочие: часто - боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия, экхимозы; иногда - астения.

Местные реакции: иногда - боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования).

Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата.

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C_max/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения препарата Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба.

Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C_ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V_d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T_1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.

Всасывание

После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и C_max носят линейный характер. После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг C_max вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и C_max вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.

Распределение

C_ss вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигаются в течение 4 суток. V_d вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 л.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной дозы (80 мг/сут).

Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при этом T_1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее

5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T_1/2 вальдекоксиба составляет около 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. C_ss вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), необходимо снижение дозировки.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.

Нет опыта применения Династата при беременности.

Династат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.

Неизвестно выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность препарата для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.

С осторожностью применяют даптомицин у пациентов с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациентов старше 65 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. При этом требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками.

При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении даптомицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

В период лечения следует тщательно контролировать уровень активности КФК. У пациентов с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥ 5 × ВГН лечение даптомицином следует прекратить.

При применении даптомицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

В случае развития симптомов периферической невропатии следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.

В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат следует отменить.

На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.

После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений.

Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию.

Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.

Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например, лихорадки), в определении инфекции.

Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м².

Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.

Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.

Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Использование в педиатрии

Нет опыта применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием изоферментов системы CYP450.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, получающих даптомицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Применять даптомицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.

Необходимо с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

Династат при одновременном применении может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Совместное применение препарата Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также протромбинового времени.

При одновременном применении Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) - на 38%.

Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат - увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.

Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).

При одновременном применении Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и препаратов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).

Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом.

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).

Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран.

Парекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра.

НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов.

При одновременном применении НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие последних.

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза/сут (100 мг/сут) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности.

Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.

В случае подозрения на передозировку препарата Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.