Дарзалекс и Фокусин Комби

• в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии;
• в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии;
• в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от одной до трех линий предшествующей терапии.

• лечение и снижение риска прогрессирования симптомов, связанных с ДГПЖ;
• профилактика урологических осложнений у пациентов с ДГПЖ:
  • острой задержки мочи;
  • необходимости проведения хирургических вмешательств (ТУР предстательной железы и простатэктомии).

Препарат Дарзалекс вводят в виде в/в инфузии.

Введение препарата должно осуществляться медицинским работником в условиях немедленного доступа к оборудованию для интенсивной терапии.

Необходимо введение сопутствующих препаратов до и после инфузии для уменьшения риска развития инфузионных реакций (см. подразделы "Рекомендуемые сопутствующие препараты" и "Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями").

Дозы

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (4-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий по графику, изложенному в таблице 1.

Таблица 1. Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)

^a Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.

^b Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 недели осуществляется на неделе 1 возобновления терапии после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых совместно с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий по графику, изложенному в таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения)

^a Первую дозу по графику введения 1 раз в 3 недели вводят на неделе 7.

^b Первую дозу по графику введения 1 раз в 4 недели вводят на неделе 55.

Бортезомиб вводят путем п/к введения в дозе 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), далее 1 раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 следующих восьми 6-недельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м² и преднизолон в дозе 60 мг/м² принимают внутрь в дни 1 и 4 девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9).

Схема применения в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или в составе комбинированной терапии с карфилзомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой или в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (4-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии по следующей схеме, изложенной в таблице 3.

Таблица 3. Режим дозирования препарата Дарзалекс в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или карфилзомибом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)

^a Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.

^b Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Леналидомид принимают внутрь в дозе 25 мг 1 раз/сут в дни 1-21 повторяющихся 4-недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона (40 мг в неделю), принимаемой внутрь или в/в (пациентам старше 75 лет или с ИМТ менее 18.5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона - 20 мг в неделю). Пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации в дни инфузий препарата Дарзалекс, а также на следующий день после инфузии. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только в качестве премедикации. Коррекция дозы леналидомида и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Карфилзомиб применяется в виде в/в инфузии 2 раза в неделю в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 повторяющихся 28-дневных (4-недельных) циклов терапии (доза карфилзомиба составляет 20 мг/м² в дни 1 и 2 цикла 1 и 56 мг/м², начиная со дня 8 цикла 1, и далее) или в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в дозе 20 мг/м² в день 1 цикла 1 и с увеличением дозы до 70 мг/м² в дни 8 и 15 цикла 1, а также в дни 1, 8 и 15 последующих циклов.

Схема применения в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в соответствии с режимом дозирования, представленным далее в таблице 4.

Таблица 4. Режим дозировании препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)

^a Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 3 недели осуществляется на неделе 10.

^b Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Бортезомиб вводят путем п/к или в/в введения в дозе 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 3-недельных циклов, в течение 8 циклов. Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 на протяжении 8 циклов терапии бортезомибом (80 мг в неделю в течение 2 недель каждого 3-недельного цикла) или в уменьшенной дозе 20 мг в неделю у пациентов старше 75 лет, с ИМТ менее 18.5, с плохо контролируемым сахарным диабетом или с непереносимостью стероидной терапии в анамнезе. В дни инфузий препарата Дарзалекс пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только 1 раз в неделю перед инфузией препарата Дарзалекс. Бортезомиб и дексаметазон принимают в течение восьми 3-недельных циклов, в то время как препарат Дарзалекс применяется до прогрессирования заболевания. Однако прием дексаметазона в дозе 20 мг должен быть продолжен в качестве премедикации. Коррекция дозы бортезомиба и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Скорость инфузии

После разведения препарата Дарзалекс необходимо выполнить инфузию с надлежащей первоначальной скоростью (см. таблицу 5). Постепенное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Первая инфузия препарата в дозе 16 мг/кг на неделе 1 может быть разделена на 2 инфузии, осуществляемые в течение двух последовательных дней. Например, 2 инфузии, каждая в дозе 8 мг/кг в день 1 и день 2 (см. таблицу 5).

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном, доза даратумумаба 16 мг/кг на неделе 1 должна быть разделена на 2 дня для минимизации риска перегрузки объемом (см. вариант 2 в таблице 5).

Таблица 5. Скорость инфузии препарата Дарзалекс (в дозе 16 мг/кг)

^a Поэтапное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

^b Объем разведения 500 мл для введения в дозе 16 мг/кг должен использоваться только при отсутствии инфузионных реакций на предыдущей Неделе. В противном случае необходимо использовать объем разведения 1000 мл.

^c Модифицированная начальная скорость (100 мл/ч) для последующих инфузий (Неделя 3 и далее) применяется только при отсутствии инфузионных реакций во время предыдущей инфузии. В противном случае следует использовать указанные в таблице инструкции по скорости инфузии на Неделе 2.

Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций до введения препарата Дарзалекс необходима премедикация.

В случае возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести требуется немедленно приостановить инфузию препарата Дарзалекс и провести надлежащую симптоматическую терапию.

Тактика действий в случае развития инфузионных реакций может включать снижение скорости инфузии или отмену терапии препаратом Дарзалекс, согласно приведенному ниже описанию:

• степень 1-2 (легкие – умеренные реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует возобновить инфузию со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие инфузионной реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы в соответствии с клинической ситуацией до достижения максимальной скорости 200 мл/ч (таблица 5);
• степень 3 (тяжелые реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует решить вопрос о возобновлении инфузии со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких дополнительных симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы (таблица 5). В случае рецидива симптомов степени 3 необходимо повторить описанную выше процедуру. В случае возникновения инфузионной реакции степени 3 и выше в третий раз, необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс;
• степень 4 (угрожающие жизни реакции): необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

Пропуск дозы

В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между инфузиями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Отсрочка введения дозы может потребоваться для восстановления числа клеток крови при развитии гематологической токсичности (см. раздел "Особые указания"). Информация, касающаяся лекарственных препаратов, вводимых совместно с препаратом Дарзалекс, представлена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рекомендуемые сопутствующие препараты

Препараты, применяемые до инфузии

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам рекомендовано введение следующих препаратов за 1-3 ч до каждой инфузии препарата Дарзалекс:

• Кортикостероиды (с длительной или средней продолжительностью действия)

Монотерапия: метилпреднизолон в дозе 100 мг (или его эквивалент), в/в. После 2-й инфузии доза кортикостероида может быть снижена (пероральная или в/в форма метилпреднизолона 60 мг).

Комбинированная терапия: дексаметазон в дозе 20 мг (или его эквивалент) перед каждой инфузией препарата Дарзалекс. В случае когда дексаметазон входит в состав схемы лечения, терапевтическая доза дексаметазона заменяет премедикацию в дни инфузии препарата Дарзалекс. Дексаметазон вводят в/в перед первой инфузией препарата Дарзалекс, перед последующими инфузиями может быть рассмотрено пероральное применение. Дополнительные специфичные для фонового режима кортикостероиды (например, преднизолон) не следует применять в дни инфузии препарата Дарзалекс, когда пациенты получают в качестве премедикации дексаметазон.

• Жаропонижающий препарат (парацетамол перорально в дозе от 650 до 1000 мг)
• Антигистаминный препарат (дифенгидрамин перорально или в/в в дозе от 25 до 50 мг или эквивалентный препарат)

Препараты, применяемые после инфузии

Введение препаратов для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций осуществляется после инфузии по следующей схеме:

Монотерапия: кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероидов длительной или средней продолжительности действия в соответствии со стандартами терапии) на 1-й и 2-й день после каждой инфузии препарата Дарзалекс (начиная со следующего дня после дня инфузии).

Комбинированная терапия: необходимо рассмотреть возможность перорального приема метилпреднизолона в низкой дозе (не более 20 мг) или эквивалентного препарата в день после инфузии препарата Дарзалекс.

Однако в том случае, если на следующий день после инфузии препарата Дарзалекс вводится специфичный для фоновой терапии кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон), введение дополнительных препаратов после инфузии может не потребоваться.

Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе следует рассмотреть необходимость применения после каждой инфузии бронходилататоров короткого и длительного действия, а также ингаляционных кортикостероидов. Если после первых 4 инфузий у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые ингаляционным путем после инфузии, могут быть отменены по усмотрению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса

Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. На основании данных популяционного анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Дарзалекс предназначен для в/в введения.

Препарат Дарзалекс вводят в виде в/в инфузии после разведения 0.9% раствором натрия хлорида.

Инструкции по приготовлению раствора, обращению с ним и его утилизации

Раствор для инфузий требуется подготовить, соблюдая требования асептики, следующим образом.

• На основании массы тела необходимо вычислить требуемую дозу (мг) и общий объем (мл) препарата Дарзалекс, а также необходимое количество флаконов препарата Дарзалекс.
• Проверить цвет препарата Дарзалекс (он должен быть от бесцветного до коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого). Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.
• Соблюдая требования асептики, необходимо извлечь из инфузионного пакета/контейнера объем 0.9% раствора хлорида натрия, который равен требуемому объему препарата Дарзалекс.
• Извлечь необходимое количество препарата Дарзалекс и развести его до нужного объема путем добавления в инфузионный пакет/контейнер с 0.9% раствором хлорида натрия. Инфузионные пакеты/контейнеры должны быть изготовлены из ПВХ, полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или смеси полиолефинов (полиэтилена с полипропиленом). Препарат требуется разводить в асептических условиях. Неиспользованную часть препарата из флакона необходимо утилизировать.
• Аккуратно перевернуть пакет/контейнер для перемешивания раствора. Встряхивание или замораживание запрещено.
• Перед введением парентеральные препараты необходимо осматривать на предмет содержания инородных частиц и изменения окраски (если это позволяет характер раствора и упаковки). Разведенные растворы могут содержать очень небольшие прозрачные или белые белковые частицы, поскольку даратумумаб является белковым препаратом. Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.
• В связи с тем, что препарат Дарзалекс не содержит консервантов, разведенный раствор должен быть введен в течение 15 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре 15-25°C и комнатном освещении.
• Если разведенный раствор не используется сразу, то его можно хранить до введения на протяжении 24 ч при температуре от 2° до 8°C в защищенном от света месте. Не замораживать.
• Разведенный раствор требуется вводить при помощи в/в инфузии с использованием набора для инфузий с регулятором скорости потока и встроенным стерильным апирогенным полиэфирсульфоновым фильтром (диаметр пор 0.22-0.2 мкм) с низким связыванием с белками. Необходимо использовать наборы для инфузий из полиуретана, полибутадиена, поливинилхлорида, полипропилена или полиэтилена.
• Не следует выполнять инфузию препарата Дарзалекс одновременно с другими лекарственными средствами в одну и ту же в/в магистраль.
• Не следует хранить неиспользованный инфузионный раствор с целью повторного использования. Любой неиспользованный препарат и отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Препарат Фокусин Комби содержит тамсулозин 0.4 мг в капсулах с модифицированным высвобождением и финастерид 5 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой.

Препарат предназначен для ежедневного приема внутрь. Суточная доза препарата Фокусин Комби включает 1 капсулу с модифицированным высвобождением тамсулозина 0.4 мг и 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, финастерида 5 мг.

Тамсулозин 0.4 мг капсулы с модифицированным высвобождением необходимо принимать в одно и то же время суток после приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не разламывать и не разжевывать, т.к. это может нарушить замедленное высвобождение действующего вещества.

Финастерид 5 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вне зависимости от еды в одно и то же время.

Для полного терапевтического эффекта необходимо длительное применение препарата Фокусин Комби. При появлении нежелательных реакций можно перевести пациента на монотерапию финастеридом, однако при усилении выраженности симптомов ДГПЖ рекомендуется вернуться к комбинированному режиму.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• средняя и тяжелая степени нарушения функции печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• женщины;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени; наличии риска обструктивной уропатии; хронической почечной недостаточности (КК <10 мл/мин); планировании оперативного лечения катаракты; одновременном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, вориконазолом).

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях (НР). НР – это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением даратумумаба. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением даратумумаба достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Описанные ниже данные по безопасности отражают опыт применения препарата Дарзалекс (16 мг/кг) у 2066 пациентов с множественной миеломой, включая 1910 пациентов, получавших комбинированную терапию с препаратом Дарзалекс, и 156 пациентов, получавших препарат Дарзалекс в качестве монотерапии.

Наиболее частыми НР (>20%) были инфузионные реакции, утомляемость, тошнота, диарея, запор, повышение температуры, одышка, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, астения, периферическая сенсорная невропатия и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные НР были представлены сепсисом, пневмонией, бронхитом, инфекциями верхних дыхательных путей, отеком легких, гриппом, повышением температуры, дегидратацией, диареей и фибрилляцией предсердий.

В таблице 6 обобщены все НР, возникшие у пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

Частота возникновения НР определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). В рамках каждой частотной группы, где уместно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 6. НР у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Дарзалекс в дозе 16 мг/кг

⁺ Обозначает группировку терминов.

* Без степени 4.

^# Инфузионные реакции включают термины, определенные исследователями как связанные с инфузией, см. далее.

НР, отмеченные в ходе клинических исследований комбинированной терапии с карфилзомибом (2 раза в неделю в дозе 20/56 мг/м²) и дексаметазоном

Наиболее частыми (≥ 20%) НР являлись инфузионные реакции, диарея, усталость, инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Серьезными НР с частотой возникновения в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон, на 2% больше, чем в группе пациентов, получавших терапию комбинацией карфилзомиб-дексаметазон, являлись: пневмония, сепсис, грипп, лихорадка, бронхит и диарея.

Частота НР, расцененных как инфузионные реакции и возникавших в день любой инфузии даратумумаба или на следующий день после проведения инфузии, составила 18%, а возникавших в день первой инфузии даратумумаба или на следующий день после первой инфузии – 12% в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон.

НР, отмеченными в ходе исследования 20160275* являются диарея, тошнота, усталость, инфекции верхних дыхательных путей^а, пневмония^b, бронхит^с, боль в спине и бессонница.

^а острый синусит, ларингит, назофарингит, орофарингеальный кандидоз, фарингит, респираторная синцитиальная вирусная инфекция, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей, ринит, риновирусная инфекция, синусит, тонзиллит, трахеит, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей;

^b атипичная пневмония, легочная инфекция, пневмоцистная пневмония, пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, микоплазменная пневмония, синцитиальная вирусная пневмония, вирусная пневмония;

^c бронхиолит, бронхит, вирусный бронхит, трахеобронхит.

* Примечание: перечислены НР, возникавшие у не менее, чем 10% пациентов и с частотой как минимум на 5% выше в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон. Отклонения в лабораторных показателях, связанные с гематологической токсичностью, исключены и указаны отдельно в списке ниже.

Лабораторные показатели, ухудшавшиеся в ходе терапии по сравнению с исходными значениями, приведены ниже.

Отклонениями в гематологических лабораторных показателях, связанными с терапией, в исследовании 20160275 являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований (монотерапии и комбинированной терапии, n=2066) частота инфузионных реакций любой степени составила 37% при первой инфузии (16 мг/кг, неделя 1) препарата Дарзалекс, 2% при инфузии на неделе 2 и 6% при последующих инфузиях. Развитие инфузионных реакций степени 3/4 при второй и последующих инфузиях было отмечено менее чем у 1% пациентов.

Среднее время до начала реакции составило 1.5 ч (диапазон от 0 до 72.8 ч). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 36%. Средняя длительность инфузии в дозе 16 мг/кг для 1-й, 2-й и последующих инфузий составила 7, 4 и 3 ч соответственно.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

В клинических исследованиях при приостановлении терапии препаратом Дарзалекс на время проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток в среднем на 3.75 месяца (диапазон от 2.4 до 6.9 месяца) и последующем ее возобновлении частота инфузионных реакций составила 11% во время первой инфузии. При возобновлении терапии использовалась та же скорость инфузии и объем разведения, что и во время последней инфузии до приостановления терапии. Инфузионные реакции, возникавшие при возобновлении терапии после проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток, являлись аналогичными по симптомам и степени тяжести (степень 3/4: <1%) таковым, возникавшим в других клинических исследованиях на неделе 2 и последующих инфузиях. В клиническом исследовании у пациентов, получавших комбинированную терапию (n=97), первое введение даратумумаба в дозе 16 мг/кг на неделе 1 было разделено на 2 инфузии в день 1 и день 2 в дозе 8 мг/кг. Частота инфузионных реакций любой степени составила 42%, при этом у 36% пациентов такие реакции возникали в день 1, у 4% пациентов - в день 2 и у 8% пациентов - в последующие инфузии. Среднее время до развития реакции составило 1.8 ч (диапазон от 0.1 до 5.4 ч). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 30%. Средняя длительность инфузий составила 4.2 ч для дня 1, 4.2 ч для дня 2 и 3.4 ч для последующих инфузий.

Инфекции

Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводили в составе комбинированной терапии, инфекции 3 и 4 степени были отмечены:

• в исследованиях у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой: даратузумаб-бортезомиб-дексаметазон (DVd): 21%, бортезомиб-дексаметазон (Vd): 19%, даратузумаб-леналидомид-дексаметазон (DRd): 28%, леналидомид-дексаметазон (Rd): 23%, даратумумаб-помалидомид-дексаметазон (DPd): 28%, даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон (DKd)^a: 36%, карфилзомиб-дексаметазон (Kd)^a: 27%, DKd^b: 21%;
• в исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон (D-VMP): 23%, бортезомиб-мелфалан-преднизон (VMP): 15%; DRd: 32%, Rd: 23%, даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон (DVTd): 22%, бортезомиб-талидомид-дексаметазон (VTd): 20%.

Тяжелой инфекцией (3 и 4 степени), о которой чаще всего сообщалось в ходе исследований, была пневмония. В контролируемых исследованиях прекращение лечения вследствие инфекций было отмечено у 1-4%. Летальные инфекции включали преимущественно пневмонию и сепсис. Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводился в составе комбинированной терапии, летальные инфекции 5 степени были отмечены:

• в исследованиях у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой: DVd: 1%, Vd: 2%, DRd: 2%, Rd: 1%, DPd: 2%; DKd^a: 5%, Kd^a: 3%; DKd^b: 0%;
• в исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%, DVTd: 0%, VTd: 0%.

^a при применении карфилзомиба 20/56 мг/м² 2 раза в неделю;

^b при применении карфилзомиба 20/70 мг/м² 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Из 2459 пациентов, получавших Дарзалекс в рекомендуемой дозе, 38% были в возрасте от 65 до 75 лет и 15% были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в эффективности в зависимости от возраста не наблюдалось. Частота серьезных побочных реакций была выше у пожилых, чем у более молодых пациентов. Среди пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (n=1213) наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые чаще встречались у пожилых (≥ 65 лет), были пневмония и сепсис. Среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (n=710), наиболее частой серьезной побочной реакцией, которая чаще встречалась у пожилых (≥ 75 лет), была пневмония.

Опыт пострегистрационного применения

НР, полученные в ходе пострегистрационного применения препарата Дарзалекс, включены в таблицу 7. Частоты представлены в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании доступных данных).

В таблице 7 нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.

Таблица 7. Пострегистрационные НР, выявленные при применении даратумумаба

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Нежелательные реакции на фоне монотерапии тамсулозином

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит; частота неизвестна - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, запор или диарея; частота неизвестна - сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм; частота неизвестна - нарушения эякуляции, в т.ч. ретроградная эякуляция, отсутствие семяизвержения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астенический синдром.

В ходе пострегистрационного применения тамсулозина помимо перечисленных нежелательных реакций были отмечены фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка (частота возникновения неизвестна).

В пострегистрационный период также были выявлены случаи синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза - (вариант синдрома узкого зрачка), который развивался во время хирургических операций по поводу катаракты и был ассоциирован с приемом тамсулозина.

Нежелательные реакции на фоне монотерапии финастеридом

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая отек губ, языка, глотки и лица.

Нарушения психики: часто - снижение либидо; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; частота неизвестна - крапивница, кожный зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; нечасто - нарушение эякуляции, увеличение и болезненность грудных желез; частота неизвестна - болезненность яичек, сексуальная дисфункция (нарушение эякуляции и эректильная дисфункция), которая может продолжаться после окончания лечения; мужское бесплодие и/или снижение качества семенной жидкости, которое восстанавливается после прекращения лечения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

У пациентов, принимающих финастерид, возможно снижение концентрации ПСА в плазме крови. Часто было отмечено снижение объема эякулята.

Кроме того, в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о случаях возникновения рака молочной железы у мужчин.

Нежелательные реакции на фоне комбинированного лечения

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и альфа₁-адреноблокатор), описаны те же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как и при монотерапии финастеридом и альфа₁-адреноблокатором. Полученные результаты показали, что эректильная дисфункция и нарушение эякуляции возникали чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление выраженности симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) возникали чаще при монотерапии.

Механизм действия

Даратумумаб – это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях c экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+T_reg) и В-клеток (CD38+B_reg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении препаратом Дарзалекс было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ T-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т-клеток при лечении препаратом Дарзалекс, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ.

Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и T-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.

Иммуногенность

Выявление образования антител к препарату даратумумабу проводилось среди пациентов, получавших монотерапию даратумумабом (n=199), и пациентов, получавших комбинированную терапию (n=1384), на нескольких временных точках во время лечения и до 8 недель с момента окончания лечения. С момента начала терапии препаратом Дарзалекс у пациентов на монотерапии антител к даратумумабу выявлено не было, в группе комбинированной терапии антитела к даратумумабу были обнаружены у 2 из 1384 пациентов; у одного пациента из группы комбинированного лечения было выявлено транзиторное образование нейтрализующих антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Комбинированный препарат, обладающий альфа-адреноблокирующим и антиандрогенным действием.

Фокусин Комби предназначен для лечения и контроля симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) при необходимости комбинированного лечения тамсулозином и финастеридом.

Фокусин Комби можно применять только при увеличении предстательной железы (объем предстательной железы более 40 см³). При таком увеличении предстательной железы комбинированное лечение облегчает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания эффективнее, чем монотерапия финастеридом или блокатором α₁-адренорецепторов.

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α_1А-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также α_1D-адренорецепторы мочевого пузыря. Такое воздействие приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, улучшению функции детрузора и уменьшению симптомов обструкции и раздражения, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала приема препарата, хотя некоторые пациенты отмечают уменьшение выраженности симптомов уже после приема первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность воздействовать на α_1В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальными показателями АД.

Финастерид - синтетическое 4-азастероидное соединение, является специфическим ингибитором 5α-редуктазы II типа - внутриклеточного фермента, который превращает тестостерон в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). При ДГПЖ ее увеличение зависит от превращения тестостерона в ДГТ в предстательной железе.

Финастерид высокоэффективно снижает концентрацию ДГТ как в крови, так и в ткани предстательной железы. Подавление образования ДГТ сопровождается уменьшением размеров предстательной железы, увеличением максимальной скорости мочеиспускания и снижением выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы. Финастерид не обладает сродством к рецепторам андрогенов.

У пациентов с ДГПЖ, которым финастерид в дозе 5 мг/сут назначался в течение 4 лет (исследование MTOPS), наблюдалось снижение концентрации ДГТ в крови примерно на 70%, которое ассоциировалось с уменьшением объема предстательной железы приблизительно на 20%. Кроме этого, приблизительно на 50% снижалась концентрация ПСА по сравнению с его исходной концентрацией, что предполагает уменьшение роста эпителиальных клеток предстательной железы. Снижение концентрации ДГТ и уменьшение выраженности гиперплазии предстательной железы, сопровождающееся снижением концентрации ПСА, сохранялись до 4 лет. В данных исследованиях содержание тестостерона в плазме крови увеличивалось приблизительно на 10-20%, оставаясь в пределах физиологических значений.

Установлено, что длительное применение (более 4 лет) финастерида у пациентов с ДГПЖ при умеренно выраженных или значительно выраженных симптомах заболевания снижало риск урологических осложнений (острая задержка мочи, требующая катетеризации) и частоту проведения хирургического вмешательства (трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы или простатэктомия) на 51%, и сопровождалось выраженным и стойким уменьшением объема предстательной железы, а также стойким увеличением максимальной скорости мочеиспускания и улучшением симптоматики (исследование PLESS).

Фармакокинетику даратумумаба после в/в введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой на монотерапии даратумумабом при применении в дозах от 0.1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях при монотерапии (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

Всасывание и распределение

В группах, получавших 1-24 мг/кг, C_max в сыворотке после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, V_d соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличение AUC происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы для монотерапии и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) C_max в сыворотке было равно 915 (410.3) мкг/мл, что примерно в 2.9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в сыворотке перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331.5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба при монотерапии достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-й инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений C_max в равновесном состоянии и C_max после первой дозы было равно 1.6 (0.5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального V_d было равно 56.98 (18.07) мл/кг.

Выведение

Конечный T_1/2 повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного конечного T_1/2 даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4.3) дням. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) T_1/2 для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дням; данный конечный T_1/2 можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

Четыре дополнительных популяционных анализа фармакокинетики были проведены у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию даратумумабом в составе различных вариантов комбинированной терапии (n=1765). Профиль "концентрация-время" даратумумаба был схожим при монотерапии и комбинированной терапии. Среднее значение конечного T_1/2, связанного с линейным клиренсом, в группе комбинированной терапии составляло 15-24 дня.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Моделирование фармакокинетики даратумумаба произведено для всех рекомендуемых режимов дозирования с использованием индивидуальных фармакокинетических параметров пациентов с множественной миеломой (n=1309). Результаты моделирования подтвердили, что при первом введении препарата в виде одной или двух инфузий фармакокинетические параметры являются схожими, за исключением таковых в первый день терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст и пол. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, которым проводится монотерапия или различные варианты комбинированной терапии, возраст (диапазон: 31-93 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (в возрасте <65 лет, n=706) и пожилых (в возрасте ≥65-<75 лет, n=913; и ≥75 лет, n=369).

В популяционных анализах фармакокинетики не было выявлено клинически значимого влияния пола на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или различные варианты комбинированной терапии, включая 592 пациента с нормальной функцией почек (КК≥90 мл/мин), 757 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК <90 и ≥60 мл/мин), 604 – с нарушением функции почек средней степени (КК<60 и ≥30 мл/мин) и 34 – с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики был проведен у пациентов, получавших даратумумаб в виде монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, и включал 1742 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и АСТ менее ВГН), 224 пациента с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1.5 ВГН или уровень АСТ выше ВГН) и 10 пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин >1.5-3.0 ВГН; n=9) или с нарушением функции печени тяжелой степени (общий билирубин >3.0 ВГН; n=1). Не было выявлено клинически значимых различий в экспозиции даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получающих даратумумаб в качестве монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, экспозиция даратумумаба была одинаковой у участников европеоидной расы (n=1662) и прочих рас (n=326).

Тамсулозин

Всасывание

После приема внутрь тамсулозин быстро и практически полностью всасывается из тонкого кишечника, его биодоступность составляет почти 100%. Прием пищи снижает всасывание препарата, поэтому для достижения надлежащего уровня всасывания препарат следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции по медицинскому применению, после завтрака.

После однократного приема тамсулозина внутрь в дозе 0.4 мг С_max в плазме крови достигается через 6 ч. На фоне многократного приема равновесное состояние возникает к 5-му дню, при этом C_max препарата приблизительно в 2-3 раза выше, чем на фоне однократного приема. Хотя данные показатели были получены у пациентов пожилого возраста, предполагается, что у молодых пациентов они аналогичны. При однократном и многократном приеме могут встречаться выраженные индивидуальные колебания концентрации препарата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99%. V_d тамсулозина является незначительным и составляет приблизительно 0.2 л/кг.

Фармакокинетика тамсулозина является линейной.

Метаболизм

Тамсулозин не подвергается пресистемному метаболизму и медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Большая часть активного вещества присутствует в крови в неизмененном виде. У крыс выявлена незначительная индукция микросомальных ферментов печени, вызванная тамсулозином. Ни один из метаболитов не обладает большей эффективностью или токсичностью, чем основное вещество.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, приблизительно 9% от принятой дозы препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 препарата из плазмы крови составляет 10 ч после однократного приема капсулы 0.4 мг, после многократного приема - 13 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Всасывание

C_max финастерида в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч после приема внутрь и в течение 6-8 ч всасывание полностью завершается. Биодоступность финастерида при приеме внутрь составляет приблизительно 80% от в/в референсной дозы и не зависит от приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 93%. Плазменный клиренс составляет около 165 мл/мин, V_d - 76 л.

При длительной терапии наблюдается медленное накопление финастерида. При ежедневном приеме финастерида внутрь в дозе 5 мг его минимальная C_ss в плазме крови достигает 8-10 нг/мл и с течением времени остается стабильной.

У пациентов, получавших финастерид в течение 7-10 дней, препарат обнаруживался в спинномозговой жидкости. При приеме финастерида в дозе 5 мг/сут препарат обнаруживается также в семенной жидкости. Концентрация финастерида в семенной жидкости колеблется от неопределяемой (<1 нг/мл) до 21 нг/мл, которая не влияла на концентрацию циркулирующего ДГТ у взрослых мужчин.

Метаболизм

Финастерид активно метаболизируется в печени путем окислительной биотрансформации. Два из пяти метаболитов финастерида обладают слабой активностью и отвечают за 20% общего ингибирования 5α-редуктазы.

Выведение

Т_1/2 финастерида в среднем равен 6 ч (4-12 ч). У мужчин после однократного приема внутрь дозы финастерида, меченного ¹⁴С, 39% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов (неизмененный финастерид практически не выводится почками), 57% - через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В пожилом возрасте скорость выведения финастерида несколько снижается. С возрастом Т_1/2 увеличивается: у мужчин 18-60 лет средний Т_1/2 составляет 6 ч, а у мужчин старше 70 лет - 8 ч. Данные изменения не имеют клинической значимости, снижения дозы препарата у мужчин пожилого возраста не требуется.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (КК от 9 до 55 мл/мин) распределение меченного ¹⁴С финастерида при однократном приеме не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Связывание финастерида с белками плазмы крови также не отличалась у пациентов с нарушением функции почек. При почечной недостаточности часть метаболитов финастерида, которая в норме выводится почками, выводится через кишечник. Это проявляется увеличением количества метаболитов финастерида в кале при соответствующем снижении их концентрации в моче. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, коррекции дозы финастерида не требуется.

Показатели фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно исследованы. Поскольку финастерид активно метаболизируется в печени, таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс при беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плацентартный барьер после I триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять при беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и на протяжении 3 месяцев после ее отмены.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее, они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, т.к. данные белки расщепляются в ЖКТ и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком, неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность

В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.

Фокусин Комби нельзя принимать женщинам.

В ходе доклинических исследований внутриутробного развития крыс была доказана способность ингибиторов 5α-редуктазы II типа (в т.ч. финастерида) вызывать аномалии развития наружных половых органов у плода мужского пола. Многие из этих нарушений, такие как гипоспадия, наблюдавшиеся у самцов крыс, которые подверглись внутриутробному воздействию финастерида, сходны с нарушениями, отмечавшимися у младенцев мужского пола с генетически обусловленной недостаточностью 5α-редуктазы II типа. В связи с этим беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельченными или потерявшими целостность таблетками, содержащими финастерид. Во избежание контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид, рекомендуется использовать презерватив, т.к. препарат проникает в сперму.

Противопоказано применение в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Инфузионные реакции

Препарат Дарзалекс может вызвать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции. Инфузионные реакции могут быть жизнеугрожающими, отмечались летальные исходы.

Необходимо наблюдение за пациентами во время инфузии и после инфузии.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии инфузионных реакций примерно у половины пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

В большинстве случаев инфузионные реакции развивались при первой инфузии и были 1-2 степени. У 4% пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе более чем одной инфузии. Развивались также серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, одышку, гипертензию, отек гортани и отек легких. Клинические проявления могут быть представлены респираторными симптомами, например, заложенностью носа, кашлем, першением в горле, а также ознобом, рвотой и тошнотой. Менее частые симптомы были представлены свистящим дыханием, аллергическим ринитом, повышением температуры тела, дискомфортом в грудной клетке, зудом и артериальной гипотензией. В клинических исследованиях о фатальных инфузионных реакциях не сообщалось.

Для снижения риска инфузионных реакций при лечении препаратом Дарзалекс пациентам необходимо назначить премедикацию с использованием антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и кортикостероидов. При развитии инфузионных реакций любой степени тяжести введение препарата Дарзалекс необходимо приостановить и при необходимости начать соответствующее медикаментозное и поддерживающее лечение. У пациентов, у которых развились инфузионные реакции степени 1, 2 или 3, следует снизить скорость введения при возобновлении инфузии. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции степени 4 необходимо окончательно прекратить введение препарата и оказать необходимую экстренную помощь.

Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим инфузию препарата Дарзалекс. Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении дополнительных препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, бронходилататоров короткого и длительного действия).

Нейтропения/тромбоцитопения

Препарат Дарзалекс может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные базисной терапией.

Периодически во время терапии следует проводить анализ общего числа клеток крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов для базовой терапии. Пациенты с нейтропенией должны наблюдаться на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы препарата Дарзалекс. Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВ0 и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Методы снижения влияния даратумумаба включают обработку эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения связывания с даратумумабом или использование других валидированных методов. В связи с тем, что система антигенов Келл также чувствительна к воздействию ДТТ, необходимо использовать Келл-отрицательные единицы после исключения или выявления наличия аллоантител с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ. В качестве альтернативных мер возможно проведение фенотипирования или генотипирования.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс, отмечались случаи реактивации вируса гепатита В (некоторые из них были фатальными). Перед началом терапии препаратом Дарзалекс у всех пациентов рекомендуется проводить скрининг на наличие вируса гепатита В.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, серологически позитивных на ВГВ, с целью выявления клинических и лабораторных признаков реактивации вируса гепатита В во время терапии, а также в течение как минимум 6 месяцев после ее окончания. Необходимо проводить мероприятия, согласно действующим клиническим рекомендациям. Также следует оценить необходимость консультации у специалиста по гепатитам при наличии соответствующих показаний.

У пациентов с реактивацией вируса гепатита В во время терапии препаратом Дарзалекс необходимо приостановить терапию препаратом Дарзалекс, а также любыми сопутствующими кортикостероидами и химиотерапевтическими препаратами, и назначить соответствующую терапию. У пациентов с хорошо контролируемой реактивацией вируса гепатита В возобновление терапии препаратом Дарзалекс должно обсуждаться с врачом, имеющим опыт терапии ВГВ.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон с концентратом объемом 5 мл или 20 мл содержит 0.4 ммоль или 1.6 ммоль (9.3 мг или 37.3 мг) натрия соответственно. Данная информация должна учитываться пациентами, соблюдающими диету с контролем содержания натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Дарзалекс не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал. Тем не менее, у пациентов, получавших даратумумаб, сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.

До начала лечения препаратом Фокусин Комби у пациента следует исключить другие заболевания, которые проявляются теми же симптомами, что и ДГПЖ. До лечения и регулярно во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование простаты и при необходимости определять содержание ПСА в плазме крови.

Пациентов с большим объемом остаточной мочи и/или выраженным затруднением мочеиспускания необходимо обследовать для выявления обструктивной уропатии.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

Как и при применении других блокаторов α₁-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может наблюдаться снижение АД, что в редких случаях может привести к обмороку. Тамсулозин следует применять с осторожностью у пациентов, предрасположенных к ортостатической гипотензии. При первых признаках ортостатической гипотензии (например, головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов.

При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку действие препарата в данной популяции не изучалось.

При развитии ангионевротического отека, а также других иммунологический реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, применение препарата следует немедленно прекратить. Пациент должен находиться под наблюдением врача до ликвидации данного патологического состояния. Повторное назначение тамсулозина не допускается.

Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (вариант синдрома узкого зрачка) наблюдался во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин. Синдром интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза может повысить частоту осложнений во время или после операции. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином у пациентов, которым планируется хирургическое лечение катаракты. Прекращение приема тамсулозина за 1-2 недели до операции обычно уменьшает риск осложнений, однако польза от прекращения лечения на настоящий момент остается неизвестной. Для профилактики развития синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза хирург и офтальмолог в предоперационном периоде должны выяснить, принимал ли пациент тамсулозин ранее или продолжает его прием. Это позволит предпринять соответствующие меры во время планирования и в ходе оперативного вмешательства.

Тамсулозин не должен применяться в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с фенотипом "медленного метаболизма" по изоферменту CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при приеме тамсулозина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Меры предосторожности при применении финастерида

Влияние на содержание ПСА и диагностику рака предстательной железы. До настоящего времени не доказаны клинические преимущества применения финастерида у пациентов с раком предстательной железы. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ДГПЖ и повышенной концентрацией ПСА на основании показателей концентрации ПСА в плазме крови и результатов биопсии предстательной железы было установлено, что применение финастерида не изменяет частоту выявления рака предстательной железы и не влияет на частоту его возникновения у пациентов, принимавших финастерид или плацебо.

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения финастеридом рекомендуется проводить пальцевое ректальное исследование и применять другие методы диагностики рака предстательной железы. Также для выявления рака предстательной железы определяют содержание ПСА в плазме крови. В целом исходная концентрация ПСА выше 10 нг/мл говорит о необходимости дальнейшего обследования пациента и проведения биопсии. При концентрации ПСА в пределах 4-10 нг/мл рекомендуется обследование пациента. Концентрация ПСА у мужчин с раком предстательной железы и без него может значительно совпадать, поэтому у мужчин с ДГПЖ нормальные значения ПСА не позволяют исключить рак предстательной железы, независимо от лечения препаратом финастерид. Исходная концентрация ПСА ниже 4 нг/мл также не исключает рак предстательной железы.

Финастерид в дозе 5 мг/сут вызывает уменьшение плазменной концентрации ПСА приблизительно на 50% у пациентов с ДГПЖ даже при наличии рака предстательной железы. Данный факт необходимо учитывать при оценке показателя ПСА у пациентов с ДГПЖ, получающих лечение финастеридом, т.к. снижение концентрации ПСА не исключает наличия сопутствующего рака предстательной железы. Данное снижение можно предвидеть при любой концентрации ПСА, хотя оно может варьировать среди пациентов. Анализ значений ПСА более чем у 3000 пациентов в исследовании PLESS подтвердил, что у пациентов, принимавших финастерид в течение 6 месяцев или более, значения ПСА должны быть удвоены для их сопоставления с нормальными значениями данного показателя у пациентов, не получающих лечения. Эта коррекция сохраняет чувствительность и специфичность анализа ПСА и возможность выявления рака предстательной железы.

Любое сохраняющееся увеличение концентрации ПСА в плазме крови у пациентов, получающих лечение финастеридом, требует тщательного обследования для выяснения причины, которая может заключаться в несоблюдении режима приема препарата.

Концентрация ПСА в плазме крови коррелирует с возрастом пациентов и объемом предстательной железы, а объем простаты коррелирует с возрастом пациента. При оценке результатов лабораторных исследований необходимо учитывать, что у пациентов, получающих лечение финастеридом, 5 мг, содержание ПСА в плазме крови снижается. У большинства пациентов в течение первых месяцев терапии отмечается быстрое снижение показателя ПСА с его последующей стабилизацией на новом исходном уровне.

Финастерид существенно не снижает процент свободного ПСА (отношение содержания свободного ПСА к общему ПСА). Данный показатель сохраняется даже на фоне лечения. Если для диагностики рака предстательной железы используют процент свободного ПСА, коррекция значений данного показателя необязательна.

Рак молочной железы у мужчин

В ходе клинических исследований и пострегистрационного изучения применения финастерида были отмечены случаи рака грудной железы. Пациент должен быть информирован о том, что при любых изменениях ткани грудной железы (например, уплотнение, боль, гинекомастия, выделения из соска) следует без промедления обратиться к врачу.

Использование в педиатрии

Применение препарата Фокусин Комби у детей противопоказано. Безопасность и эффективность тамсулозина и финастерида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Лактоза

Таблетки финастерида содержат лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии финастерида на способность управлять транспортными средствами и механизмами не сообщалось. Подобное действие тамсулозина не изучали. Однако следует учитывать возможность появления у пациентов головокружения, обмороков, нарушений зрения. Им следует временно воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами с повышенным риском травматизма.

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

На основании клинической фармакокинетической оценки даратумумаба в комбинации с леналидомидом, талидомидом, бортезомибом, карфилзомибом и дексаметазоном не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между даратумумабом и этими низкомолекулярными препаратами.

Влияние препарата Дарзалекс на результаты лабораторных исследований

Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВ0 и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Необходимо рассмотреть возможность проведения фенотипирования до начала терапии даратумумабом в соответствии с локальной практикой. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, и оно может быть проведено в любое время.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста. При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение AB0/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Влияние на иммунофиксацию и электрофорез белков сыворотки

Возможно выявление даратумумаба методами электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации, используемых для выявления патогенных моноклональных иммуноглобулинов (М-белка). Это может привести к появлению ложноположительных результатов электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации у пациентов с миеломным белком IgG каппа, что влияет на начальную оценку полного ответа на терапию (Complete Responses) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы IMWG (International Myeloma Working Group). У пациентов со стойким очень хорошим частичным ответом на терапию при подозрении на влияние даратумумаба на результат оценки следует рассмотреть проведение валидированного даратумумаб-специфичного теста иммунофиксации, чтобы различить даратумумаб и оставшиеся М-белки в плазме крови пациента и определить полный ответ на терапию.

В исследованиях in vitro печеночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома Р450) определили, что тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными препаратами

Не обнаружено лекарственного взаимодействия при одновременном применении тамсулозина с атенололом, эналаприлом или теофиллином.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, в то время как фуросемид вызывает ее снижение. Тем не менее изменять дозу препарата не требуется, т.к. концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме крови человека. Также тамсулозин не изменяет содержание в плазме крови свободной фракции диазепама, трихлорметиазида, пропранолола и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина. Совместное применение тамсулозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может вызывать повышение системной экспозиции тамсулозина. Одновременный прием тамсулозина с кетоконазолом (мощным ингибитором изофермента CYP3A4) приводило к увеличению AUC и C_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозин не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с "медленным метаболизмом" изофермента CYP2D6.

Следует соблюдать осторожность при совместном использовании тамсулозина с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, привело к увеличению C_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раз соответственно, однако данное повышение не является клинически значимым.

Существует вероятность, что совместное применение других альфа₁-адреноблокаторов с тамсулозином может усилить гипотензивный эффект.

Взаимодействие финастерида с другими лекарственными препаратами

Клинически значимого взаимодействия финастерида с другими препаратами выявлено не было. Финастерид метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, не оказывая существенного влияния на функцию этой системы. Хотя риск влияния финастерида на фармакокинетику других препаратов оценивается как невысокий, существует вероятность того, что ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 будут оказывать воздействие на концентрацию финастерида в плазме крови. Тем не менее, учитывая установленные интервалы безопасности, представляется маловероятным, что повышение концентрации финастерида в плазме крови, связанное с сопутствующим применением таких ингибиторов, будет иметь клиническое значение. В клинических исследованиях были подвергнуты тестированию препараты: пропранолол, дигоксин, глибенкламид, варфарин, теофиллин, феназон, при этом клинически значимого взаимодействия с финастеридом обнаружено не было.

Симптомы: случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение: в настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Не описано случаев одновременной передозировки финастеридом и тамсулозином.

Тамсулозин

Не имеется клинических данных о передозировке тамсулозином.

Симптомы: теоретически острая передозировка тамсулозином может вызвать выраженную артериальную гипотензию, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям.

Лечение: для восстановления АД и сердечного ритма пациента необходимо уложить на спину, ноги приподнять. При необходимости следует использовать плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, сосудосуживающие препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек и провести общие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций. Диализ не показан из-за значительного связывания тамсулозина с белками плазмы крови. Если препарат был принят недавно, целесообразно вызвать рвоту. После приема большого количества препарата следует промыть желудок и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное (например, сульфат натрия).

Финастерид

Однократное применение финастерида 400 мг и многократный прием в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не были сопряжены с нежелательными реакциями. При передозировке специфического лечения не требуется.