Дарзалекс и Симзия

• в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, одну предшествующую линию терапии;
• в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими препаратами и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии;
• в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном - для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от одной до трех линий предшествующей терапии.

Ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет):

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат;
• в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Было показано, что Симзия при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона

Лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии БПВП.

Аксиальный спондилоартрит

Препарат Симзия показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая:

• тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или при их непереносимости у взрослых;
• тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации СРБ и/или с соответствующими изменениями при магнитно-резонансной томографии (МРТ), при недостаточном ответе на терапию НПВП или при их непереносимости.

Псориатический артрит

Лечение активного псориатического артрита у взрослых:

• в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию БПВП;
• в качестве монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Препарат Дарзалекс вводят в виде в/в инфузии.

Введение препарата должно осуществляться медицинским работником в условиях немедленного доступа к оборудованию для интенсивной терапии.

Необходимо введение сопутствующих препаратов до и после инфузии для уменьшения риска развития инфузионных реакций (см. подразделы "Рекомендуемые сопутствующие препараты" и "Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями").

Дозы

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (4-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий по графику, изложенному в таблице 1.

Таблица 1. Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)

^a Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.

^b Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 недели осуществляется на неделе 1 возобновления терапии после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Информация о режиме дозирования препаратов, применяемых совместно с препаратом Дарзалекс, может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

Схема применения препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения) у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузий по графику, изложенному в таблице 2.

Таблица 2. Режим дозирования препарата Дарзалекс в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (6-недельные циклы лечения)

^a Первую дозу по графику введения 1 раз в 3 недели вводят на неделе 7.

^b Первую дозу по графику введения 1 раз в 4 недели вводят на неделе 55.

Бортезомиб вводят путем п/к введения в дозе 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 первого 6-недельного цикла (цикл 1, 8 доз), далее 1 раз в неделю на неделях 1, 2, 4 и 5 следующих восьми 6-недельных циклов (циклы 2-9, 4 дозы на 1 цикл). Мелфалан в дозе 9 мг/м² и преднизолон в дозе 60 мг/м² принимают внутрь в дни 1 и 4 девяти 6-недельных циклов (циклы 1-9).

Схема применения в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или в составе комбинированной терапии с карфилзомибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой или в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (4-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии по следующей схеме, изложенной в таблице 3.

Таблица 3. Режим дозирования препарата Дарзалекс в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или карфилзомибом и дексаметазоном (4-недельные циклы лечения)

^a Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 2 недели осуществляется на неделе 9.

^b Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Леналидомид принимают внутрь в дозе 25 мг 1 раз/сут в дни 1-21 повторяющихся 4-недельных циклов совместно с низкой дозой дексаметазона (40 мг в неделю), принимаемой внутрь или в/в (пациентам старше 75 лет или с ИМТ менее 18.5 необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона - 20 мг в неделю). Пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации в дни инфузий препарата Дарзалекс, а также на следующий день после инфузии. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только в качестве премедикации. Коррекция дозы леналидомида и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Карфилзомиб применяется в виде в/в инфузии 2 раза в неделю в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 повторяющихся 28-дневных (4-недельных) циклов терапии (доза карфилзомиба составляет 20 мг/м² в дни 1 и 2 цикла 1 и 56 мг/м², начиная со дня 8 цикла 1, и далее) или в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в дозе 20 мг/м² в день 1 цикла 1 и с увеличением дозы до 70 мг/м² в дни 8 и 15 цикла 1, а также в дни 1, 8 и 15 последующих циклов.

Схема применения в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)

Рекомендуемая доза препарата Дарзалекс составляет 16 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии в соответствии с режимом дозирования, представленным далее в таблице 4.

Таблица 4. Режим дозировании препарата Дарзалекс в составе комбинированной терапии с бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы лечения)

^a Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 3 недели осуществляется на неделе 10.

^b Введение первой дозы при режиме дозирования 1 раз в 4 недели осуществляется на неделе 25.

Бортезомиб вводят путем п/к или в/в введения в дозе 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) повторяющихся 3-недельных циклов, в течение 8 циклов. Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 на протяжении 8 циклов терапии бортезомибом (80 мг в неделю в течение 2 недель каждого 3-недельного цикла) или в уменьшенной дозе 20 мг в неделю у пациентов старше 75 лет, с ИМТ менее 18.5, с плохо контролируемым сахарным диабетом или с непереносимостью стероидной терапии в анамнезе. В дни инфузий препарата Дарзалекс пациенты принимают дексаметазон в дозе 20 мг в качестве премедикации. Пациенты, которым необходимо принимать уменьшенную дозу дексаметазона, принимают 20 мг только 1 раз в неделю перед инфузией препарата Дарзалекс. Бортезомиб и дексаметазон принимают в течение восьми 3-недельных циклов, в то время как препарат Дарзалекс применяется до прогрессирования заболевания. Однако прием дексаметазона в дозе 20 мг должен быть продолжен в качестве премедикации. Коррекция дозы бортезомиба и дексаметазона проводится в соответствии с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

Скорость инфузии

После разведения препарата Дарзалекс необходимо выполнить инфузию с надлежащей первоначальной скоростью (см. таблицу 5). Постепенное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Первая инфузия препарата в дозе 16 мг/кг на неделе 1 может быть разделена на 2 инфузии, осуществляемые в течение двух последовательных дней. Например, 2 инфузии, каждая в дозе 8 мг/кг в день 1 и день 2 (см. таблицу 5).

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном, доза даратумумаба 16 мг/кг на неделе 1 должна быть разделена на 2 дня для минимизации риска перегрузки объемом (см. вариант 2 в таблице 5).

Таблица 5. Скорость инфузии препарата Дарзалекс (в дозе 16 мг/кг)

^a Поэтапное увеличение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

^b Объем разведения 500 мл для введения в дозе 16 мг/кг должен использоваться только при отсутствии инфузионных реакций на предыдущей Неделе. В противном случае необходимо использовать объем разведения 1000 мл.

^c Модифицированная начальная скорость (100 мл/ч) для последующих инфузий (Неделя 3 и далее) применяется только при отсутствии инфузионных реакций во время предыдущей инфузии. В противном случае следует использовать указанные в таблице инструкции по скорости инфузии на Неделе 2.

Тактика ведения пациентов с инфузионными реакциями

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций до введения препарата Дарзалекс необходима премедикация.

В случае возникновения инфузионных реакций любой степени тяжести требуется немедленно приостановить инфузию препарата Дарзалекс и провести надлежащую симптоматическую терапию.

Тактика действий в случае развития инфузионных реакций может включать снижение скорости инфузии или отмену терапии препаратом Дарзалекс, согласно приведенному ниже описанию:

• степень 1-2 (легкие – умеренные реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует возобновить инфузию со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие инфузионной реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы в соответствии с клинической ситуацией до достижения максимальной скорости 200 мл/ч (таблица 5);
• степень 3 (тяжелые реакции): после разрешения симптомов инфузионной реакции следует решить вопрос о возобновлении инфузии со скоростью не более половины от той скорости, на которой произошло развитие реакции. Если у пациента в дальнейшем не возникнет никаких дополнительных симптомов инфузионной реакции, допускается повышение скорости инфузии, при этом следует использовать надлежащие шаги и интервалы (таблица 5). В случае рецидива симптомов степени 3 необходимо повторить описанную выше процедуру. В случае возникновения инфузионной реакции степени 3 и выше в третий раз, необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс;
• степень 4 (угрожающие жизни реакции): необходимо окончательно отменить препарат Дарзалекс.

Пропуск дозы

В случае пропуска любой запланированной дозы препарата Дарзалекс необходимо как можно скорее ввести данную дозу и скорректировать надлежащим образом расписание терапии с целью сохранения интервала между инфузиями.

Коррекция дозы

Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Отсрочка введения дозы может потребоваться для восстановления числа клеток крови при развитии гематологической токсичности (см. раздел "Особые указания"). Информация, касающаяся лекарственных препаратов, вводимых совместно с препаратом Дарзалекс, представлена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рекомендуемые сопутствующие препараты

Препараты, применяемые до инфузии

Для снижения риска возникновения инфузионных реакций всем пациентам рекомендовано введение следующих препаратов за 1-3 ч до каждой инфузии препарата Дарзалекс:

• Кортикостероиды (с длительной или средней продолжительностью действия)

Монотерапия: метилпреднизолон в дозе 100 мг (или его эквивалент), в/в. После 2-й инфузии доза кортикостероида может быть снижена (пероральная или в/в форма метилпреднизолона 60 мг).

Комбинированная терапия: дексаметазон в дозе 20 мг (или его эквивалент) перед каждой инфузией препарата Дарзалекс. В случае когда дексаметазон входит в состав схемы лечения, терапевтическая доза дексаметазона заменяет премедикацию в дни инфузии препарата Дарзалекс. Дексаметазон вводят в/в перед первой инфузией препарата Дарзалекс, перед последующими инфузиями может быть рассмотрено пероральное применение. Дополнительные специфичные для фонового режима кортикостероиды (например, преднизолон) не следует применять в дни инфузии препарата Дарзалекс, когда пациенты получают в качестве премедикации дексаметазон.

• Жаропонижающий препарат (парацетамол перорально в дозе от 650 до 1000 мг)
• Антигистаминный препарат (дифенгидрамин перорально или в/в в дозе от 25 до 50 мг или эквивалентный препарат)

Препараты, применяемые после инфузии

Введение препаратов для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций осуществляется после инфузии по следующей схеме:

Монотерапия: кортикостероиды перорально (20 мг метилпреднизолона или эквивалентная доза кортикостероидов длительной или средней продолжительности действия в соответствии со стандартами терапии) на 1-й и 2-й день после каждой инфузии препарата Дарзалекс (начиная со следующего дня после дня инфузии).

Комбинированная терапия: необходимо рассмотреть возможность перорального приема метилпреднизолона в низкой дозе (не более 20 мг) или эквивалентного препарата в день после инфузии препарата Дарзалекс.

Однако в том случае, если на следующий день после инфузии препарата Дарзалекс вводится специфичный для фоновой терапии кортикостероид (например, дексаметазон, преднизолон), введение дополнительных препаратов после инфузии может не потребоваться.

Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе следует рассмотреть необходимость применения после каждой инфузии бронходилататоров короткого и длительного действия, а также ингаляционных кортикостероидов. Если после первых 4 инфузий у пациента не отмечается никаких значимых инфузионных реакций, то препараты, применяемые ингаляционным путем после инфузии, могут быть отменены по усмотрению врача.

Профилактика реактивации вируса опоясывающего герпеса

Для предотвращения реактивации вируса опоясывающего герпеса следует рассмотреть проведение противовирусной профилактики.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. На основании данных популяционного анализа фармакокинетики не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Дарзалекс у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Дарзалекс предназначен для в/в введения.

Препарат Дарзалекс вводят в виде в/в инфузии после разведения 0.9% раствором натрия хлорида.

Инструкции по приготовлению раствора, обращению с ним и его утилизации

Раствор для инфузий требуется подготовить, соблюдая требования асептики, следующим образом.

• На основании массы тела необходимо вычислить требуемую дозу (мг) и общий объем (мл) препарата Дарзалекс, а также необходимое количество флаконов препарата Дарзалекс.
• Проверить цвет препарата Дарзалекс (он должен быть от бесцветного до коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого). Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.
• Соблюдая требования асептики, необходимо извлечь из инфузионного пакета/контейнера объем 0.9% раствора хлорида натрия, который равен требуемому объему препарата Дарзалекс.
• Извлечь необходимое количество препарата Дарзалекс и развести его до нужного объема путем добавления в инфузионный пакет/контейнер с 0.9% раствором хлорида натрия. Инфузионные пакеты/контейнеры должны быть изготовлены из ПВХ, полипропилена (ПП), полиэтилена (ПЭ) или смеси полиолефинов (полиэтилена с полипропиленом). Препарат требуется разводить в асептических условиях. Неиспользованную часть препарата из флакона необходимо утилизировать.
• Аккуратно перевернуть пакет/контейнер для перемешивания раствора. Встряхивание или замораживание запрещено.
• Перед введением парентеральные препараты необходимо осматривать на предмет содержания инородных частиц и изменения окраски (если это позволяет характер раствора и упаковки). Разведенные растворы могут содержать очень небольшие прозрачные или белые белковые частицы, поскольку даратумумаб является белковым препаратом. Не допускается использование раствора с изменением окрашивания, сильным помутнением или появлением инородных частиц.
• В связи с тем, что препарат Дарзалекс не содержит консервантов, разведенный раствор должен быть введен в течение 15 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре 15-25°C и комнатном освещении.
• Если разведенный раствор не используется сразу, то его можно хранить до введения на протяжении 24 ч при температуре от 2° до 8°C в защищенном от света месте. Не замораживать.
• Разведенный раствор требуется вводить при помощи в/в инфузии с использованием набора для инфузий с регулятором скорости потока и встроенным стерильным апирогенным полиэфирсульфоновым фильтром (диаметр пор 0.22-0.2 мкм) с низким связыванием с белками. Необходимо использовать наборы для инфузий из полиуретана, полибутадиена, поливинилхлорида, полипропилена или полиэтилена.
• Не следует выполнять инфузию препарата Дарзалекс одновременно с другими лекарственными средствами в одну и ту же в/в магистраль.
• Не следует хранить неиспользованный инфузионный раствор с целью повторного использования. Любой неиспользованный препарат и отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Препарат вводят п/к.

Лечение должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении заболеваний, при которых показано назначение препарата Симзия .

После надлежащего обучения пациента технике введения препарата врач может разрешить самостоятельное введение препарата (см. далее инструкцию по введению) с соответствующим медицинским наблюдением. Симзия применяется в виде готового раствора для инъекций в дозировке 200 мг (одноразовый шприц, содержащий 1 мл цертолизумаба пэгола).

Индукционная доза

Рекомендуемая индукционная доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг в виде двух п/к инъекций по 200 мг в первый день лечения, на второй и на четвертой неделе лечения.

Поддерживающая доза

При болезни Крона после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 400 мг 1 раз в 4 недели.

При ревматоидном артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. Для поддерживающего лечения заболевания возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

При анкилозирующем спондилите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При аксиальном спондилоартрите без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели или 400 мг 1 раз в 4 недели.

При псориатическом артрите после индукционной дозы рекомендованная поддерживающая доза препарата Симзия для взрослых пациентов составляет 200 мг 1 раз в 2 недели. После ответа на терапию возможно использование альтернативного режима дозирования 400 мг 1 раз в 4 недели.

Данные, полученные в исследованиях ревматоидного артрита, аксиального спондилоартрита и псориатического артрита показывают, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Решение о дальнейшем лечении пациентов, у которых терапевтический эффект не развился в течение первых 12 недель терапии, должно быть тщательно взвешено.

Пропущенная доза

Пациентам, которые пропустили введение очередной дозы, нужно рекомендовать ввести пропущенную дозу препарата Симзия как только они вспомнили об этом, а затем продолжить введение последующих доз согласно первоначальному плану лечения.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

Инструкция по технике выполнения подкожной инъекции

Подготовка к проведению инъекции

Перед тем, как вводить препарат Симзия в предварительно заполненном шприце, необходимо убедиться в следующем:

• на упаковке и шприце указано название препарата Симзия ;
• срок годности препарата не истек;
• целостность упаковки препарата не нарушена, защитные наклейки сохранены на нижней и верхней стороне картонной пачки;
• препарат в шприце не был заморожен и не подвергался воздействию прямых солнечных лучей;
• содержимое предварительно заполненного шприца - прозрачный опалесцирующий бесцветный или желтого цвета раствор, в котором отсутствуют видимые частицы.

Препарат не может быть использован, если хотя бы одно из перечисленных требований не соблюдено.

Каждая упаковка препарата Симзия содержит одноразовый шприц, снабженный иглой и двумя индивидуально упакованными спиртовыми тампонами.

Для каждой инъекции используют 1 шприц и 1 спиртовой тампон.

Также необходимо дополнительно иметь 1 чистый ватный тампон (не включен в комплект препарата Симзия ) и защитный контейнер для использованных игл и шприцев, предохраняющий от получения колющей травмы при работе с иглами.

В каждом предварительно заполненном шприце содержится доза препарата, достаточная для одной инъекции (200 мг). В соответствии с назначениями врача, возможно, будет необходимо ввести препарат более одного раза. Если препарат Симзия назначен в дозе 400 мг, то нужно выполнить 2 п/к инъекции (200 мг×2 раза). Препарат вводится под кожу в области живота или бедра. Если необходимо дважды ввести препарат, его следует вводить в анатомически различные участки (например, правая и левая сторона, или живот и бедро).

Необходимо извлечь 1 или 2 предварительно заполненных шприца с препаратом Симзия , а также спиртовые тампоны из холодильника и поместить их на чистую ровную поверхность. До проведения инъекции необходимо дать шприцу с препаратом нагреться до комнатной температуры. Для этого потребуется примерно 30 мин.

Выбор и подготовка места инъекции

Тщательно вымыть руки водой с мылом.

Определить место(а) для инъекции(й), учитывая необходимость введения препарата в разные анатомические области. Расстояние от ранее используемого места инъекции должно быть не менее 3 см (следует отмечать места инъекций). Не следует вводить препарат в участки с кровоизлияниями, в участки, где кожа затвердела или покраснела, а также в область шрамов или стрий. Если выбрана область живота, не следует вводить препарат в радиусе 5 см от пупка. Необходимо чередовать места введения между животом и бедрами во избежание риска развития местных кожных реакций.

Следует использовать спиртовую салфетку для обработки места инъекции. Не следует прикасаться к обработанному участку кожи до инъекции.

Использование предварительно заполненных шприцев с препаратом Симзия

Необходимо убедиться, что препарат в шприце представляет собой бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых механических частиц. Допустимо наличие пузырьков воздуха. Нет необходимости удалять пузырьки воздуха перед инъекцией. П/к введение раствора, содержащего пузырьки воздуха, безопасно.

Снять колпачок с иглы, потянув вверх за пластиковое кольцо. Необходимо соблюдать осторожность, нельзя прикасаться к игле. Отложить колпачок иглы в сторону. Не следует сгибать иглу. Провести инъекцию немедленно.

Шприц необходимо держать иглой вниз. Не следует касаться иглы пальцами или прислонять ее к другим поверхностям. Шприц следует держать в одной руке, другой рукой мягко собрать кожную складку заранее обработанного участка кожи и крепко ее удерживать. Расположить иглу под углом 45° к поверхности кожи и одним быстрым коротким движением ввести иглу на всю толщину кожной складки.

Придерживая шприц, медленно потянуть поршень назад. Если в шприце появляется кровь, это означает, что игла попала в кровеносный сосуд. Не следует вводить препарат Симзия . Вынуть иглу и выбросить предварительно заполненный шприц и иглу в защитный контейнер. Не следует использовать этот шприц повторно.

Если кровь не появляется в шприце, следует ввести весь раствор под кожу, надавливая на поршень.

После того, как в шприце не осталось препарата, следует осторожно извлечь иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена, а затем прижать место инъекции чистым ватным тампоном на 10 сек. Не следует протирать место инъекции. Возможно небольшое кровотечение, для его остановки можно наложить небольшую давящую повязку на место введения, при необходимости.

Если назначена вторая инъекция (суммарная доза 400 мг), необходимо повторить описанные выше шаги.

Утилизация отходов

Никогда не следует использовать шприц и иглу повторно, не следует надевать колпачок на иглу. Использованные шприцы и иглы подлежат утилизации, их помещают в специальный защитный контейнер для последующего уничтожения. При заполнении контейнера на 2/3 части, его запечатывают и направляют на уничтожение в соответствии с рекомендациями врача.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• средняя и тяжелая степени нарушения функции печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.)), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта;
• повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях (НР). НР – это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением даратумумаба. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением даратумумаба достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Описанные ниже данные по безопасности отражают опыт применения препарата Дарзалекс (16 мг/кг) у 2066 пациентов с множественной миеломой, включая 1910 пациентов, получавших комбинированную терапию с препаратом Дарзалекс, и 156 пациентов, получавших препарат Дарзалекс в качестве монотерапии.

Наиболее частыми НР (>20%) были инфузионные реакции, утомляемость, тошнота, диарея, запор, повышение температуры, одышка, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферические отеки, астения, периферическая сенсорная невропатия и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные НР были представлены сепсисом, пневмонией, бронхитом, инфекциями верхних дыхательных путей, отеком легких, гриппом, повышением температуры, дегидратацией, диареей и фибрилляцией предсердий.

В таблице 6 обобщены все НР, возникшие у пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

Частота возникновения НР определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). В рамках каждой частотной группы, где уместно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 6. НР у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Дарзалекс в дозе 16 мг/кг

⁺ Обозначает группировку терминов.

* Без степени 4.

^# Инфузионные реакции включают термины, определенные исследователями как связанные с инфузией, см. далее.

НР, отмеченные в ходе клинических исследований комбинированной терапии с карфилзомибом (2 раза в неделю в дозе 20/56 мг/м²) и дексаметазоном

Наиболее частыми (≥ 20%) НР являлись инфузионные реакции, диарея, усталость, инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Серьезными НР с частотой возникновения в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон, на 2% больше, чем в группе пациентов, получавших терапию комбинацией карфилзомиб-дексаметазон, являлись: пневмония, сепсис, грипп, лихорадка, бронхит и диарея.

Частота НР, расцененных как инфузионные реакции и возникавших в день любой инфузии даратумумаба или на следующий день после проведения инфузии, составила 18%, а возникавших в день первой инфузии даратумумаба или на следующий день после первой инфузии – 12% в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон.

НР, отмеченными в ходе исследования 20160275* являются диарея, тошнота, усталость, инфекции верхних дыхательных путей^а, пневмония^b, бронхит^с, боль в спине и бессонница.

^а острый синусит, ларингит, назофарингит, орофарингеальный кандидоз, фарингит, респираторная синцитиальная вирусная инфекция, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей, ринит, риновирусная инфекция, синусит, тонзиллит, трахеит, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей;

^b атипичная пневмония, легочная инфекция, пневмоцистная пневмония, пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная пневмония, микоплазменная пневмония, синцитиальная вирусная пневмония, вирусная пневмония;

^c бронхиолит, бронхит, вирусный бронхит, трахеобронхит.

* Примечание: перечислены НР, возникавшие у не менее, чем 10% пациентов и с частотой как минимум на 5% выше в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон. Отклонения в лабораторных показателях, связанные с гематологической токсичностью, исключены и указаны отдельно в списке ниже.

Лабораторные показатели, ухудшавшиеся в ходе терапии по сравнению с исходными значениями, приведены ниже.

Отклонениями в гематологических лабораторных показателях, связанными с терапией, в исследовании 20160275 являлись: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований (монотерапии и комбинированной терапии, n=2066) частота инфузионных реакций любой степени составила 37% при первой инфузии (16 мг/кг, неделя 1) препарата Дарзалекс, 2% при инфузии на неделе 2 и 6% при последующих инфузиях. Развитие инфузионных реакций степени 3/4 при второй и последующих инфузиях было отмечено менее чем у 1% пациентов.

Среднее время до начала реакции составило 1.5 ч (диапазон от 0 до 72.8 ч). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 36%. Средняя длительность инфузии в дозе 16 мг/кг для 1-й, 2-й и последующих инфузий составила 7, 4 и 3 ч соответственно.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

В клинических исследованиях при приостановлении терапии препаратом Дарзалекс на время проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток в среднем на 3.75 месяца (диапазон от 2.4 до 6.9 месяца) и последующем ее возобновлении частота инфузионных реакций составила 11% во время первой инфузии. При возобновлении терапии использовалась та же скорость инфузии и объем разведения, что и во время последней инфузии до приостановления терапии. Инфузионные реакции, возникавшие при возобновлении терапии после проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток, являлись аналогичными по симптомам и степени тяжести (степень 3/4: <1%) таковым, возникавшим в других клинических исследованиях на неделе 2 и последующих инфузиях. В клиническом исследовании у пациентов, получавших комбинированную терапию (n=97), первое введение даратумумаба в дозе 16 мг/кг на неделе 1 было разделено на 2 инфузии в день 1 и день 2 в дозе 8 мг/кг. Частота инфузионных реакций любой степени составила 42%, при этом у 36% пациентов такие реакции возникали в день 1, у 4% пациентов - в день 2 и у 8% пациентов - в последующие инфузии. Среднее время до развития реакции составило 1.8 ч (диапазон от 0.1 до 5.4 ч). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 30%. Средняя длительность инфузий составила 4.2 ч для дня 1, 4.2 ч для дня 2 и 3.4 ч для последующих инфузий.

Инфекции

Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводили в составе комбинированной терапии, инфекции 3 и 4 степени были отмечены:

• в исследованиях у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой: даратузумаб-бортезомиб-дексаметазон (DVd): 21%, бортезомиб-дексаметазон (Vd): 19%, даратузумаб-леналидомид-дексаметазон (DRd): 28%, леналидомид-дексаметазон (Rd): 23%, даратумумаб-помалидомид-дексаметазон (DPd): 28%, даратумумаб-карфилзомиб-дексаметазон (DKd)^a: 36%, карфилзомиб-дексаметазон (Kd)^a: 27%, DKd^b: 21%;
• в исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон (D-VMP): 23%, бортезомиб-мелфалан-преднизон (VMP): 15%; DRd: 32%, Rd: 23%, даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон (DVTd): 22%, бортезомиб-талидомид-дексаметазон (VTd): 20%.

Тяжелой инфекцией (3 и 4 степени), о которой чаще всего сообщалось в ходе исследований, была пневмония. В контролируемых исследованиях прекращение лечения вследствие инфекций было отмечено у 1-4%. Летальные инфекции включали преимущественно пневмонию и сепсис. Среди пациентов, которым препарат Дарзалекс вводился в составе комбинированной терапии, летальные инфекции 5 степени были отмечены:

• в исследованиях у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой: DVd: 1%, Vd: 2%, DRd: 2%, Rd: 1%, DPd: 2%; DKd^a: 5%, Kd^a: 3%; DKd^b: 0%;
• в исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%, DVTd: 0%, VTd: 0%.

^a при применении карфилзомиба 20/56 мг/м² 2 раза в неделю;

^b при применении карфилзомиба 20/70 мг/м² 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Из 2459 пациентов, получавших Дарзалекс в рекомендуемой дозе, 38% были в возрасте от 65 до 75 лет и 15% были в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в эффективности в зависимости от возраста не наблюдалось. Частота серьезных побочных реакций была выше у пожилых, чем у более молодых пациентов. Среди пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (n=1213) наиболее частыми серьезными побочными реакциями, которые чаще встречались у пожилых (≥ 65 лет), были пневмония и сепсис. Среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток (n=710), наиболее частой серьезной побочной реакцией, которая чаще встречалась у пожилых (≥ 75 лет), была пневмония.

Опыт пострегистрационного применения

НР, полученные в ходе пострегистрационного применения препарата Дарзалекс, включены в таблицу 7. Частоты представлены в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании доступных данных).

В таблице 7 нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.

Таблица 7. Пострегистрационные НР, выявленные при применении даратумумаба

Ревматоидный артрит

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группе "инфекций и инвазий" - у 14.4% пациентов, получающих препарат Симзия , и у 8% пациентов группы плацебо, "общие расстройства и реакции в месте введения" у 8.8% пациентов, получавших препарат Симзия , и 7.4% - плацебо, а также "нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки" у 7% пациентов, получавших препарат Симзия и 2.4% - плацебо.

Терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений у 4.4% пациентов, получавших препарат Симзия , и у 2.7% пациентов, не получавших препарат (группа плацебо).

Болезнь Крона

У пациентов с болезнью Крона в контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10.8% случаев, получающих лечение препаратом Симзия , а в группе плацебо - в 8.6%.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11.1% и 6.7%, соответственно), тошнота (8% и 6.7%, соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5.1% и 4.4%, соответственно), абдоминальная боль (9.3% и 8.8%, соответственно), артралгия (6.7% и 3.9%, соответственно), головная боль (14.8% и 13.8%, соответственно).

Из-за нежелательных реакций терапию прекратили 11.3% пациентов, получавших препарат Симзия , и 12.6% - получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене препарата Симзия , были: диарея (0.5% и 0.2%, соответственно), боль в животе (0.9% и 0.4%, соответственно) и тошнота (0.4% и 0.2%, соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев. Профиль безопасности препарата Симзия при применении у больных аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 409 пациентов с псориатическим артритом, которые получали препарат Симзия на протяжении до 30 месяцев.

Профиль безопасности препарата Симзия при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому у больных ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения препарата.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто - сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, включая лимфому и лейкемию, солидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко - новообразования ЖКТ, меланома.

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто - анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко - панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко - ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко - изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики: нечасто - тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко - суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль (в т.ч. мигрень), нарушения чувствительности; нечасто - периферическая невропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко - демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию)), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, венозная тромбоэмболия (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение АД, отеки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко - перикардит, AV-блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко - интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация (различных отделов ЖКТ), воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки; редко - кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, повышение активности печеночных ферментов; нечасто - заболевания печени, включая цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артрит, нарушение функции мышц; редко - нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко - нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто - нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко - преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции; нечасто - образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, "приливы"; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Следующие побочные реакции связывают с применением препаратов из класса антагонистов ФНОα: карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении препарата Симзия неизвестна.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у больных ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1.03 пациентов в год у получавших лечение препаратом Симзия и с частотой 0.92 пациента в год у получавших плацебо. Инфекции были представлены, в основном, заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, заболеваниями мочевыделительной системы и вирусными герпетическими заболеваниями.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение препаратом Симзия отмечено больше (0.07 пациентов в год), чем у получавших плацебо (0.02 пациентов в год). Наиболее частыми серьезными инфекционными заболеваниями были пневмония и туберкулез. Не установлено повышения риска инфекций с увеличением продолжительности применения препарата Симзия . Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов болезнью Крона составила 38.6% у получавших лечение препаратом Симзия и 30.6% - у пациентов, получавших плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18.9% у пациентов, получавших лечение препаратом Симзия и у 12.4% - плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2.6% пациентов в год среди получавших лечение препаратом Симзия и 1.3% - плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение препаратов группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения препаратом Симзия . В завершенных и продолжающихся клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение препаратом Симзия , частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0.61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного и диссеминированного туберкулеза и, в редких случаях, оппортунистических инфекций. Отмечены редкие случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований и лимфомы было зарегистрировано в группе пациентов, получавших препарат Симзия , по сравнению с контрольной группой.

Из 4049 больных ревматоидным артритом, которые получали препарат Симзия , лимфома была диагностирована у 5 пациентов. У пациентов с ревматоидным артритом, особенно при выраженной активности заболевания, риск развития лимфомы повышен.

Из 2657 пациентов, получавших препарат Симзия по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе пациентов, включавшей 1319 человек. Частота развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях препарата Симзия не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и не может служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении препарата Симзия у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

В клиническом исследовании у одного пациента с псориатическим артритом была диагностирована лимфома.

Хроническая сердечная недостаточность

На фоне лечения препаратом Симзия отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Большая часть этих случаев были легкими или умеренными по своей тяжести и были диагностированы в течение первого года лечения препаратом.

Иммуногенность

Ревматоидный артрит

Общее количество больных ревматоидным артритом с антителами к препарату Симзия , которые определялись как минимум однократно, составило 9.6% в плацебо-контролируемых исследованиях препарата. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно принимали иммунодепрессанты (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата Симзия в плазме крови, а у некоторых пациентов - с его более низкой эффективностью.

Болезнь Крона

При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение препаратом Симзия , определялись антитела к препарату, примерно у 6% из них антитела нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью препарата Симзия . У пациентов, одновременно принимавших иммунодепрессанты, уровень образования антител был ниже, чем у пациентов, их не принимавших (3% и 11%, соответственно).

Псориатический артрит

Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 11.7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату Симзия было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Аксиальный спондилоартрит

В ходе плацебо-контролируемого исследования при аксиальном спондилоартрите общее количество пациентов, у которых, как минимум, однократно в течение 24 недель были выявлены антитела к препарату Симзия , составило 4.4%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией препарата в плазме крови. Количество пациентов с антителами к препарату было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью препарата.

Образование антител

В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших препарат Симзия , и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В исследованиях препаратов-ингибиторов ФНОα, в т.ч. препарата Симзия , у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование антинуклеарных антител (AHA). В клинических исследованиях препарата Симзия при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения препаратом Симзия на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, наблюдались в редких случаях после введения препарата Симзия пациентам: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, "приливы", снижение АД, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения препарата

У некоторых пациентов на фоне лечения препаратом Симзия наблюдались следующие реакции в месте введения препарата: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование "синяков".

Случаев отмены препарата в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом (АСА) была, в целом, выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом (РА). Эта частота была выше и у пациентов с АСА и РА, получавших плацебо, соответственно, 2.8% и 0.4%, и на фоне лечения препаратом Симзия , соответственно, 4.7% и 0.8%.

Повышение активности КФК у пациентов с АСА в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым, и не являлось причиной прекращения участия в исследовании ни у одного пациента.

Механизм действия

Даратумумаб – это человеческое моноклональное антитело IgG1κ, которое связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к мощному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антитело-зависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях c экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+T_reg) и В-клеток (CD38+B_reg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении препаратом Дарзалекс было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ T-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т-клеток при лечении препаратом Дарзалекс, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ.

Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и T-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении препарата Дарзалекс наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.

Иммуногенность

Выявление образования антител к препарату даратумумабу проводилось среди пациентов, получавших монотерапию даратумумабом (n=199), и пациентов, получавших комбинированную терапию (n=1384), на нескольких временных точках во время лечения и до 8 недель с момента окончания лечения. С момента начала терапии препаратом Дарзалекс у пациентов на монотерапии антител к даратумумабу выявлено не было, в группе комбинированной терапии антитела к даратумумабу были обнаружены у 2 из 1384 пациентов; у одного пациента из группы комбинированного лечения было выявлено транзиторное образование нейтрализующих антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Цертолизумаба пэгол - ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC₉₀ составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина α (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию ЛПС (липополисахарид) - индуцированного синтеза ФНОα и интерлейкина-1 бета (ИЛ-1β).

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия между препаратом и криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека, доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, простагландины, фактор активации тромбоцитов, оксид азота. Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови. На фоне лечения препаратом Симзия у пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах - как у всей популяции больных аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение препарата Симзия сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения препарата Симзия . На 12 и 24 неделе лечения препаратом Симзия у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например, количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение препаратом Симзия , сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Фармакокинетику даратумумаба после в/в введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой на монотерапии даратумумабом при применении в дозах от 0.1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях при монотерапии (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

Всасывание и распределение

В группах, получавших 1-24 мг/кг, C_max в сыворотке после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, V_d соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличение AUC происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы для монотерапии и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) C_max в сыворотке было равно 915 (410.3) мкг/мл, что примерно в 2.9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в сыворотке перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331.5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба при монотерапии достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-й инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений C_max в равновесном состоянии и C_max после первой дозы было равно 1.6 (0.5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального V_d было равно 56.98 (18.07) мл/кг.

Выведение

Конечный T_1/2 повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного конечного T_1/2 даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4.3) дням. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) T_1/2 для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дням; данный конечный T_1/2 можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

Четыре дополнительных популяционных анализа фармакокинетики были проведены у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию даратумумабом в составе различных вариантов комбинированной терапии (n=1765). Профиль "концентрация-время" даратумумаба был схожим при монотерапии и комбинированной терапии. Среднее значение конечного T_1/2, связанного с линейным клиренсом, в группе комбинированной терапии составляло 15-24 дня.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Моделирование фармакокинетики даратумумаба произведено для всех рекомендуемых режимов дозирования с использованием индивидуальных фармакокинетических параметров пациентов с множественной миеломой (n=1309). Результаты моделирования подтвердили, что при первом введении препарата в виде одной или двух инфузий фармакокинетические параметры являются схожими, за исключением таковых в первый день терапии.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст и пол. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, которым проводится монотерапия или различные варианты комбинированной терапии, возраст (диапазон: 31-93 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (в возрасте <65 лет, n=706) и пожилых (в возрасте ≥65-<75 лет, n=913; и ≥75 лет, n=369).

В популяционных анализах фармакокинетики не было выявлено клинически значимого влияния пола на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или различные варианты комбинированной терапии, включая 592 пациента с нормальной функцией почек (КК≥90 мл/мин), 757 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК <90 и ≥60 мл/мин), 604 – с нарушением функции почек средней степени (КК<60 и ≥30 мл/мин) и 34 – с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (КК<30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики был проведен у пациентов, получавших даратумумаб в виде монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, и включал 1742 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и АСТ менее ВГН), 224 пациента с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1.5 ВГН или уровень АСТ выше ВГН) и 10 пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин >1.5-3.0 ВГН; n=9) или с нарушением функции печени тяжелой степени (общий билирубин >3.0 ВГН; n=1). Не было выявлено клинически значимых различий в экспозиции даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получающих даратумумаб в качестве монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, экспозиция даратумумаба была одинаковой у участников европеоидной расы (n=1662) и прочих рас (n=326).

Всасывание

После п/к введения C_max цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54-171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76% до 88%).

Распределение

У пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный V_d оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение

ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T_1/2) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Тγ₂ целого антитела. Т_1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении - от 9.21 мл/ч до 14.38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составлял 21 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается; однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования препарата при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол пациентов не оказывал влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияния на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3.6 раза.

Беременность

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения препарата Дарзалекс при беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плацентартный барьер после I триместра беременности. Таким образом, препарат Дарзалекс не следует применять при беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Дарзалекс и на протяжении 3 месяцев после ее отмены.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция препарата даратумумаб в грудное молоко человека или животных и влияет ли данный препарат на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев.

Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее, они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, т.к. данные белки расщепляются в ЖКТ и не абсорбируются. Поскольку риски препарата для младенцев, связанные с его проглатыванием с молоком, неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене препарата Дарзалекс с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы данного препарата для здоровья матери.

Фертильность

В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос иммуноглобулинов (IgG) происходит за счет связывания Fc фрагмента антитела с неонатальным Fc рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab фрагмента антитела и не содержит Fc фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что при беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пегола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших препарат Симзия при беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, в пуповиной крови, а также в крови новорожденных (n=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизума пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0.41-1.66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0.41-1.58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1.87 - 59.57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ (полиэтиленгликоля) была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn - зависимой трансплацентарной передаче цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований препарата Симзия у беременных отсутствуют, его не следует применять при беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием фактора некроза опухоли (ФНОα), препарат Симзия , применяемый при беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного. Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных не ясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 недель жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако препарат Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пегола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 недель наблюдения не было выявлено воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Не установлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение препаратом Симзия необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Инфузионные реакции

Препарат Дарзалекс может вызвать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции. Инфузионные реакции могут быть жизнеугрожающими, отмечались летальные исходы.

Необходимо наблюдение за пациентами во время инфузии и после инфузии.

В ходе клинических исследований сообщалось о развитии инфузионных реакций примерно у половины пациентов, которым вводился препарат Дарзалекс.

В большинстве случаев инфузионные реакции развивались при первой инфузии и были 1-2 степени. У 4% пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе более чем одной инфузии. Развивались также серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, одышку, гипертензию, отек гортани и отек легких. Клинические проявления могут быть представлены респираторными симптомами, например, заложенностью носа, кашлем, першением в горле, а также ознобом, рвотой и тошнотой. Менее частые симптомы были представлены свистящим дыханием, аллергическим ринитом, повышением температуры тела, дискомфортом в грудной клетке, зудом и артериальной гипотензией. В клинических исследованиях о фатальных инфузионных реакциях не сообщалось.

Для снижения риска инфузионных реакций при лечении препаратом Дарзалекс пациентам необходимо назначить премедикацию с использованием антигистаминных препаратов, жаропонижающих препаратов и кортикостероидов. При развитии инфузионных реакций любой степени тяжести введение препарата Дарзалекс необходимо приостановить и при необходимости начать соответствующее медикаментозное и поддерживающее лечение. У пациентов, у которых развились инфузионные реакции степени 1, 2 или 3, следует снизить скорость введения при возобновлении инфузии. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции степени 4 необходимо окончательно прекратить введение препарата и оказать необходимую экстренную помощь.

Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим инфузию препарата Дарзалекс. Кроме того, пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении дополнительных препаратов после инфузии (например, ингаляционных кортикостероидов, бронходилататоров короткого и длительного действия).

Нейтропения/тромбоцитопения

Препарат Дарзалекс может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные базисной терапией.

Периодически во время терапии следует проводить анализ общего числа клеток крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов для базовой терапии. Пациенты с нейтропенией должны наблюдаться на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы препарата Дарзалекс. Снижение дозы препарата Дарзалекс не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВ0 и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Методы снижения влияния даратумумаба включают обработку эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения связывания с даратумумабом или использование других валидированных методов. В связи с тем, что система антигенов Келл также чувствительна к воздействию ДТТ, необходимо использовать Келл-отрицательные единицы после исключения или выявления наличия аллоантител с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ. В качестве альтернативных мер возможно проведение фенотипирования или генотипирования.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получающих терапию препаратом Дарзалекс, отмечались случаи реактивации вируса гепатита В (некоторые из них были фатальными). Перед началом терапии препаратом Дарзалекс у всех пациентов рекомендуется проводить скрининг на наличие вируса гепатита В.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, серологически позитивных на ВГВ, с целью выявления клинических и лабораторных признаков реактивации вируса гепатита В во время терапии, а также в течение как минимум 6 месяцев после ее окончания. Необходимо проводить мероприятия, согласно действующим клиническим рекомендациям. Также следует оценить необходимость консультации у специалиста по гепатитам при наличии соответствующих показаний.

У пациентов с реактивацией вируса гепатита В во время терапии препаратом Дарзалекс необходимо приостановить терапию препаратом Дарзалекс, а также любыми сопутствующими кортикостероидами и химиотерапевтическими препаратами, и назначить соответствующую терапию. У пациентов с хорошо контролируемой реактивацией вируса гепатита В возобновление терапии препаратом Дарзалекс должно обсуждаться с врачом, имеющим опыт терапии ВГВ.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон с концентратом объемом 5 мл или 20 мл содержит 0.4 ммоль или 1.6 ммоль (9.3 мг или 37.3 мг) натрия соответственно. Данная информация должна учитываться пациентами, соблюдающими диету с контролем содержания натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Дарзалекс не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал. Тем не менее, у пациентов, получавших даратумумаб, сообщалось об утомляемости, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.

Инфекции

Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций, в т.ч. хронических и местных очагов инфекции, до назначения препарата Симзия , в ходе лечения и после его окончания. Принимая во внимание длительный Т_1/2 препарата Симзия , наблюдение за пациентами следует осуществлять и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения препаратом Симзия должны находиться под тщательным наблюдением. При применении антагонистов ФНО, включая Симзию, сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Среди оппортунистических инфекций, наиболее часто сообщалось о гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе, листериозе и пневмоцистозе.

В случае развития тяжелой инфекции лечение препаратом Симзия следует прекратить.

Перед назначением препарата Симзия следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию; при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стертый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжелой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

Туберкулез

Как и на фоне применения других ингибиторов ФНОα при лечении препаратом Симзия отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза (включая милиарный легочный туберкулез, туберкулез внелегочной локализации и диссеминированную форму заболевания). До назначения препарата Симзия необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учетом факторов риска развития туберкулеза. До начала лечения препаратом Симзия всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесенного ранее туберкулеза, выявления возможных контактов с больными туберкулезом, а также получения данных о проведенной или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например, туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулеза) и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжелым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Следует рассмотреть необходимость проведения профилактического курса лечения туберкулеза до назначения препарата Симзия у тех пациентов, у которых, при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течения, невозможно подтвердить предшествующую адекватную противотуберкулезную терапию, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулеза. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. Если активный туберкулез диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение препаратом Симзия , и должна быть начата соответствующая противотуберкулезная терапия.

Реактивация вирусного гепатита В (HBV)

Сообщалось о случаях реактивации вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в т.ч. имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОα, включая препарат Симзия . В некоторых случаях заболевание имело летальный исход. Перед назначением препарата Симзия пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита В оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита В.

Пациенты-носители вируса гепатита В, которым показано лечение препаратом Симзия , должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной HBV инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей HBV инфекции противовирусными препаратами одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации HBV не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита В, следует прекратить применение препарата Симзия и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

Вакцинация

Вакцинация пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Нет данных о реакции на вакцинацию или вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Симзия . Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не рекомендуется вводить на фоне лечения препаратом Симзия . Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарем прививок, по возможности, до начала лечения препаратом Симзия . Симзия не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях лимфома и злокачественные новообразования чаще встречались у пациентов, получавших препарат Симзия по сравнению с пациентами группы плацебо. Однако ограниченное число пациентов контрольной группы и непродолжительное время их лечения не позволяют сделать однозначные выводы. Не было проведено исследований, в которых участвовали бы пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, или исследований, в которых лечение препаратом Симзия было бы продолжено после выявления злокачественных новообразований. Поэтому у данной группы пациентов лечение препаратом Симзия рекомендуется назначать с осторожностью. У больных ревматоидным артритом, особенно в подгруппе с очень высокой активностью заболевания, риск развития лимфомы повышен.

У пациентов с болезнью Крона и другими заболеваниями, при которых назначается длительная иммуносупрессивная терапия, риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией больных в целом, также может быть повышен, даже если терапия ингибиторами ФНОα не проводится. Случаи острого и хронического лейкоза были зарегистрированы при применении ингибиторов ФНОα при ревматоидном артрите и по другим показаниям. Даже в отсутствие терапии ингибиторами ФНОα, риск развития лейкоза у больных ревматоидным артритом выше (примерно в 2 раза), чем в популяции в целом. Имеются сообщения о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у взрослых и детей, получавших лечение ингибиторами ФНОα (при начале лечения в возрасте до 18 лет включительно). Приблизительно в половине этих случаев диагностированы лимфомы (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы). Оставшиеся случаи включали различные злокачественные новообразования, в т.ч. и редкие, которые, как правило, ассоциировались с терапией иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования развивались в среднем через 30 месяцев лечения (от 1 до 84 месяцев). Большая часть пациентов получала сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Эти случаи были опубликованы в постмаркетинговом периоде и были получены из различных источников информации по безопасности, включая регистры и спонтанные постмаркетинговые сообщения.

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОα, были зарегистрированы случаи печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы (hepatosplenic T-cell lymphoma - HSTCL), редкого типа Т-клеточной лимфомы, имеющей чрезвычайно агрессивное течение заболевания и, как правило, фатальный исход. Большинство случаев, связанных с применением антагонистов ФНО, наблюдалось у подростков и молодых мужчин с болезнью Крона и язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами, азатиоприном и/или 6-меркаптопурином, в комбинации с ингибиторами ФНО на момент или до установления диагноза.

Рак кожи

При применении ингибиторов ФНО, включая препарат Симзия , сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи всех пациентов, и особенно тех пациентов, которые имеют факторы риска развития рака кожи.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

В исследовании другого препарата из группы ингибиторов ФНОα у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ отмечено повышение риска злокачественных новообразований (в основном, с локализацией в легких, а также в области головы и шеи) в группе пациентов, получавших лечение ингибитором ФНОα по сравнению с группой контроля. Все пациенты были активными курильщиками. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при лечении ингибиторами ФНОα пациентов с ХОБЛ, а также пациентов, имеющих повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с активным курением.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)

При лечении ингибиторами ФНОα, включая препарат Симзия , имелись сообщения о случаях развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее прогрессирования. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с ХСН I-II функционального класса по классификации NYHA.

Препарат Симзия следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые могут напоминать реакции повышенной чувствительности, были отмечены у пациентов в редких случаях после введения препарата Симзия : ангионевротический отек, одышка, снижение АД, высыпания на коже, сывороточная болезнь и крапивница.

Некоторые из этих реакций отмечены после первого применения препарата Симзия .

При возникновении вышеуказанных реакций введение препарата Симзия следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Неврологические нарушения

Применение антагонистов ФНО в редких случаях ассоциировалось с новым развитием или нарастанием тяжести уже существующих клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено перед началом терапии препаратом Симзия . Редкие случаи неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства, невриты и периферические невропатии были отмечены при лечении препаратом Симзия .

Иммуносупрессия

В связи с тем, что ФНОα является медиатором процесса воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ, при лечении препаратом Симзия нельзя исключить вероятность угнетения иммунной системы организма и снижения сопротивляемости организма инфекциям и злокачественным новообразованиям.

Образование антител

Лечение препаратом Симзия может сопровождаться образованием антинуклеарных антител (AHA) и, нечасто, развитием волчаночноподобного синдрома.

Если на фоне лечения препаратом Симзия у пациента развиваются симптомы, сходные с волчаночноподобным синдромом, лечение должно быть прекращено. Влияние длительной терапии препаратом Симзия на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Специальные исследования препарата Симзия при системной красной волчанке не проводились.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии при использовании ингибиторов ФНОα. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Симзия пациентам, у которых в анамнезе отмечались выраженные изменения показателей исследования крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения препаратом Симзия признаков и симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например, продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). Таким пациентам рекомендуется провести медицинское обследование, включая развернутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушениях лечение препаратом следует прекратить.

Комбинированная терапия

Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении препарата Симзия с другими ингибиторами ФНОα: анакинрой (антагонист интерлейкина-1) или абатацептом (модулятор активности С28 на поверхности Т-клеток), а также с этанерцептом. Совместное применение препарата Симзия с этими препаратами или с другими биологическими БПВП не показал дополнительного клинического преимущества и, поэтому, не рекомендуется.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Симзия у пожилых пациентов, особого внимания требуют пациенты этой группы в отношении возможного развития инфекции.

Влияние на показатели свертываемости крови

На фоне применения препарата Симзия возможно ложноположительное повышение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) у пациентов, не имеющих нарушений свертываемости крови. Повышение АЧТВ наблюдалось при использовании различных методов, включая тест с волчаночным антикоагулянтом. Не получено данных о влиянии терапии препаратом Симзия на свертывание крови in vivo.

У пациентов, получающих лечение препаратом Симзия , с особым вниманием нужно интерпретировать показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, независимо от аналитического метода.

Влияния на другие показатели свертываемости крови (тромбиновое время, протромбиновое время и др.) не установлено.

Хирургические вмешательства

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих препарат Симзия . При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что Т_1/2 цертолизумаба пегола составляет 14 суток. Если во время лечения препаратом Симзия пациенту требуется хирургическое вмешательство, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за пациентом для своевременного выявления признаков инфекций и принятия соответствующих мер.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата Симзия возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

На основании клинической фармакокинетической оценки даратумумаба в комбинации с леналидомидом, талидомидом, бортезомибом, карфилзомибом и дексаметазоном не было выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между даратумумабом и этими низкомолекулярными препаратами.

Влияние препарата Дарзалекс на результаты лабораторных исследований

Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 месяцев после заключительной инфузии данного препарата. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВ0 и Rh.

До назначения препарата Дарзалекс необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Необходимо рассмотреть возможность проведения фенотипирования до начала терапии даратумумабом в соответствии с локальной практикой. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, и оно может быть проведено в любое время.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста. При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение AB0/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Влияние на иммунофиксацию и электрофорез белков сыворотки

Возможно выявление даратумумаба методами электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации, используемых для выявления патогенных моноклональных иммуноглобулинов (М-белка). Это может привести к появлению ложноположительных результатов электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации у пациентов с миеломным белком IgG каппа, что влияет на начальную оценку полного ответа на терапию (Complete Responses) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы IMWG (International Myeloma Working Group). У пациентов со стойким очень хорошим частичным ответом на терапию при подозрении на влияние даратумумаба на результат оценки следует рассмотреть проведение валидированного даратумумаб-специфичного теста иммунофиксации, чтобы различить даратумумаб и оставшиеся М-белки в плазме крови пациента и определить полный ответ на терапию.

Одновременное применение препарата Симзия с ГКС, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными препаратами, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияния на параметры фармакокинетики препарата.

Симптомы: случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение: в настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы препарата. При п/к введении препарата Симзия в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено.

Лечение: в случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.