Алзер-Эйч и Артлегиа

Взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) назначают в начальной дозе 5 мг 1 раз/сут. Прием в начальной дозе продолжают в течение не менее 4-6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес дозу можно увеличить до 10 мг/сут.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг/сут.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать.

Вводят п/к в область бедра или передней брюшной стенки.

Доза составляет 64 мг каждые 2-4 недели.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к донепезилу и производным пиперидина.

Повышенная чувствительность к олокизумабу, активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (в т.ч. сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст); у пациентов, контактировавших с больными туберкулезом; с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия; редко - синоатриальная блокада, AV-блокада.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, бессонница, галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение; нечасто - судорожные припадки; редко - экстрапирамидные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, диспепсия, анорексия, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - кровотечение из ЖКТ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; редко - нарушение функции печени, в т.ч. гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожный зуд.

Лабораторные исследования: нечасто - незначительное повышение активности мышечной фракции КФК в сыворотке крови.

Прочее: боль различной локализации, гриппоподобный синдром, мышечные судороги.

Инфекции и паразитарные заболевания: часто - бронхит; нечасто - легочный туберкулез, кандидоз кожи, вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, подкожный абсцесс, рожистое воспаление, сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией, синдром токсического шока.

Со стороны обмена веществ: очень часто - лейкопения, нейтропения; нечасто - гиперхолестеринемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; часто - повышение активности ГГТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; нечасто - изменение цвета пота, дерматит, экхимоз, зудящая сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - боль в месте инъекции, эритема.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - позитивный тест на микобактерию туберкулеза.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне ЦНС.

После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63.6 и 77.3%.

Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатию, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том. что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.

У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели или 64 мг каждые 4 недели вызывало резкое снижение среднего уровня С-рекактивного белка в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.

У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и отечных суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.

После приема внутрь C_max донепезила в плазме крови достигается примерно через 3-4 ч. Плазменные концентрации и AUC увеличиваются пропорционально дозе. T_1/2 из плазмы составляет примерно 70 ч, поэтому при систематическом применении в однократных дозах C_ss достигается, как правило, в течение 2-3 недель после начала терапии. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Связывание с белками плазмы - около 95%. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, образующиеся при участии изоферментов системы цитохрома Р450, в основном почками в неизмененном виде: примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% - в каловых массах.

После однократного приема в дозе 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме составляет 30% от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-десметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила - 3%.

T_1/2 донепезила составляет около 70 ч.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени могут наблюдаться повышенные C_ss донепезила в плазме крови.

После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0.3 до 6 мг/кг C_max в крови дозозависимо возрастала. Время достижения C_max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению концентрации олокизумаба сохранялись до 16 нед. При многократном введении C_ss олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 и 14 нед. от начала лечения. При п/к введении биодоступность составляет 63%. В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Клиренс олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составлял 0.17 л/сут с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью применять у пациентов с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе (в т.ч. с бронхиальной астмой), с нарушениями ритма сердца, при проведении анестезии, а также больным с повышенным риском развития язвы (например, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе или получающим сопутствующую терапию НПВС), одновременно с приемом НПВС, холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы.

Лечение должен назначать и проводить врач, имеющий опыт ведения больных с болезнью Альцгеймера.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если терапевтический эффект исчезает, то донепезил следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сообщения о синдроме отмены в случае резкого прекращения приема отсутствуют. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

Эффективность донепезила у пациентов с тяжелой формой деменции альцгеймеровского типа, другими типами деменции или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Донепезил, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время проведения анестезии.

Ингибиторы холинэстеразы (в т.ч. донепезил) могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с СССУ или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада.

Полагают, что холиномиметики способны вызывать генерализованные судороги. Однако появление судорог в период лечения донепезилом может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Деменция альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, донепезил, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией альцгеймеровского типа во время применения донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.

Назначать лечение олокизумабом и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.

Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизацией инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом пациентам с инфекциями в активной фазе. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.

Туберкулезная инфекция: перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии олокизумабом следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.

Следует с осторожностью применять олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы терапии.

Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом, следует незамедлительно провести обследование пациента.

Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.

Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому при применении следует учитывать риск неизвестных до настоящего момента проявлений взаимодействия с другими препаратами.

Донепезил метаболизируется при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было не сравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии CYP3A4, поэтому оно вряд ли имеет клиническое значение.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение донепезила. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна (при одновременном применении требуется осторожность).

Донепезил может оказывать влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинорецепторов и бета-адреноблокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца, хотя исследование in vitro показало, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз сукцинилхолина.

При одновременном применении донепезила с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.

Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования СКЕ001 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.

В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Поэтому следует учитывать, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизирующихся данными изоферментами, после начала применения препарата.

Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); пероральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам. бромазепам).