Дарунавир и Тазоцин

Тазоцин используется для лечения системных и/или местных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Принимают внутрь. Дарунавир всегда применяют в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг) в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Для пациентов, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза даунавира составляет 800 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды.

Комбинацию дарунавир/ритонавир необходимо с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Тазоцин назначают в/в медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Дозы препарата и продолжительность лечения определяются тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек

Рекомендуемая суточная доза составляет 12 г пиперациллина/ 1.5 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений каждые 6-8 ч.

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции. Суточная доза может достигать 18 г пиперациллина/2.25 г тазобактама, которую разделяют для нескольких введений.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Рекомендации по приготовлению раствора

Тазоцин используется только для в/в введения! Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с Тазоцином: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная вода для инъекций, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для в/в введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор натрия хлорида, стерильная вода для инъекций(максимально рекомендованный объем - 50 мл), 5% раствор декстрозы, раствор Рингера лактат. Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 ч после приготовления при хранении при температуре не выше 25°С или в течение 48 ч при хранении при температуре от 2° до 8°С.

Одновременный прием с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон) - с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, препаратами, содержащими алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дарунавиру.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным препаратам (в т.ч. к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам β-лактамаз.

С осторожностью

Тяжелые кровотечения (в т.ч. в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный энтероколит, детский возраст, беременность, период лактации, почечная недостаточность (клиренса креатинина ниже 20 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе, совместное назначение высоких доз антикоагулянтов, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Психические расстройства: необычные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы: боли в области живота острый панкреатит, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, острый гепатит

Дерматологические реакции: липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия и липоатрофия), зуд, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, у пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, возможны повышение уровня КФК, миозит; редко - рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ: анорексия, сахарный диабет.

Со стороны иммунной системы: синдром иммунной реактивации.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания ТГ, общего холестерина, холестерина ЛПНП, глюкозы, панкреатической липазы, панкреатической амилазы.

Инфекции: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии возможны воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

Общие реакции: астения, усталость.

Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая единичные случаи.

Суперинфекции: нечасто - грибковые суперинфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; редко - анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), эозинофилия, гемолитическая анемия; очень редко - агранулоцитоз, положительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз.

Аллергические реакции: редко - анафилактическая/анафилактоидная реакция (включая анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия.

Со стороны ЦНС: нечасто - головная боль, бессонница; редко - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотония, флебит, тромбофлебит; редко - приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсия, желтуха, стоматит, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT); редко - боль в животе, псевдомембранозный колит, гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, гепатит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - Интерстициальный нефрит, почечная недостаточность; очень редко - повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышение температуры, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения).

Противовирусное средство, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (К_D 4.5 х 10^-12М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.

Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Пиперациллина моногидрат (пиперациллин) представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих β-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата Тазоцина усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов β-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам. Таким образом, Тазоцин сочетает свойства антибиотика широкого спектра действия и ингибитора β-лактамаз.

Тазоцин активен в отношении грамотрицательных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов, Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в т.ч. Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

In vitro была отмечена синергичная активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa.

Тазоцин активен в отношении грамположительных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Sfreptococcus viridance группы С, группы G), Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faechtm), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные), Corynebacteria spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Тазоцин активен в отношении анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу, таких как Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptosfreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Ниже приведены минимальные ингибирующие концентрации (MIC)

* Уровень распространенности приобретенной резистентности может варьировать в разных географических зонах и периодах времени для отдельных видов.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α₁-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментами CYP3А. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A в печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином) составляет около 95%.

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано, по меньшей мере, 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

После одного приема ¹⁴С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно.

Конечный T_1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Распределение

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. C_max пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии.

Таблица 1. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 5-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама.

** Окончание 5-минутного введения

Таблица 2. Уровни равновесных концентраций в плазме у взрослых после 30-минутного в/в введения пиперациллина/тазобактама

**Окончание 30-минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 г до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение уровней (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина - на связывание тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника, слизистой оболочке желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После назначения однократной и повторных доз Тазоцина здоровым испытуемым T_1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T_1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

По мере снижения клиренса креатинина T_1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин T_1/2 пиперациллина и тазобактама возрастают, соответственно, в 2 и 4 раза, по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18%о тазобактама выводится в форме его метаболита.

Хотя у пациентов с нарушением функции печени T_1/2 пиперациллина и тазобактама увеличиваются, корректировки дозы не требуется.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных женщин. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. Кормящим женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для вскармливаемого ребенка, либо на время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

При нейтропении у больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг доза Тазоцина составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на кг массы тела, которую вводят каждые 6 ч в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции у детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама на кг массы тела каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, 48 часов после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей (масса тела > 50 кг) при почечной недостаточности

Длябольных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/250 мг пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Данных о дозах препарата при сочетании почечной недостаточности и нейтропении нет. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу Тазоцина следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под пристальным наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между его введением.

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

У пожилых пациентов корректировка дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды (т.к. дарунавир содержит сульфонамидную группу).

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при лечении дарунавиром пациентов данной возрастной группы, поскольку у них чаще наблюдается дисфункция печени, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями, либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после однократного приема дарунавира в дозе 600 мг составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир следует применять только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Перед началом лечения Тазоцином следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч., связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение Тазоцина и назначить соответствующую терапию (например, ванкомицин, метронидазол перорально). Препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении Тазоцином, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения Тазоцином.

Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У больных, страдающих гипокалиемией или получающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения Тазоцином может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию дарунавир /ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза/сут. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) и маравироком (150 мг 2 раза/сут) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, по возможности, мониторинг их концентраций в плазме крови.

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

При совместном применении нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидина (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном показано отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что C_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после его приема в однократной дозе 100 мг, а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Совместное назначение Тазоцина с пробенецидом увеличивает T_1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Тазоцином и ванкомицином.

Пиперациллин, в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при назначении тобрамицина.

Одновременное назначение Тазоцина и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном назначении с Тазоцином гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Во время назначения Тазоцина возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

При смешивании растворов Тазоцина и аминогликозидов возможна их инактивация. Поэтому эти препараты рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное назначение, растворы Тазоцина и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении всех вышеперечисленных условий, Тазоцин можно вводить с помощью V-образного катетера только с указанными в таблице аминогликозидами.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или жизнеугрожающая) и функции почек (клиренс креатинина).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Тазоцин не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами, кроме гентамицина, амикацина и указанных выше растворителей, поскольку нет данных о совместимости.

При применении Тазоцина совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности Тазоцина препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазоцин не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нейромышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.