Даунорубицин-ЛЭНС и Олумиант

Лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.

Внутрь. Рекомендуемая доза составляет 4 мг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к барицитинибу; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмии; редко - миокардит, перикардит.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Прочие: алопеция, аллергические реакции, головная боль.

Местные реакции: боль в месте введения, некроз ткани (при нарушении техники введения).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - опоясывающий лишай, простой герпес, гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитоз >600×10⁹ клеток/л; нечасто - нейтропения <1×10⁹ клеток/л.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне.

Прочие: часто - повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - увеличение массы тела, повышение концентрации КФК.

Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков, продуцируется Streptomyces coeruleorubidis. Цитотоксическое действие обусловлено способностью ингибировать синтез ДНК, РНК и белков. Механизм действия основан на интеркаляции антрациклина между соседними парами оснований двойной спирали ДНК, что препятствует ее "разворачиванию" для последующей репликации.

После в/в введения быстро распределяется в организме, особенно в почках, селезенке, печени, сердце. Не проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита даунорубицинола.

T_1/2 в начальной фазе составляет 45 мин; в конечной фазе - для даунорубицина 18.5 ч, для даунорубицинола 26.7 ч, для других метаболитов 55 ч. Выводится почками и с желчью.

После приема внутрь барицитиниб быстро всасывается, время достижения C_max составляет приблизительно 1 ч (диапазон 0.5-3 ч), абсолютная биодоступность составляет около 79% (CV = 3.94%). Фармакокинетика барицитиниба является линейной по времени.

Средний V_d после в/в введения составляет 76 л, что свидетельствует о распределении барицитиниба в тканях. Приблизительно 50% барицитиниба связывается с белками плазмы.

Метаболизм барицитиниба опосредован изоферментом CYP3A4, при этом биотрансформации подвергается менее 10% дозы. В плазме крови метаболиты барицитиниба не обнаруживаются. В условиях in vitro барицитиниб является субстратом для изофермента CYP3A4, транспортера органических анионов 3 (ОАТ3), Р-гликопротеина (Pgp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и белков множественной резистентности и выведения токсинов 2-К (МАТЕ 2-К). Барицитиниб может быть ингибитором транспортеров органических катионов (ОСТ) 1.

Выведение почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции через ОАТ3, Pgp, BCRP и МАТЕ2-К является основным механизмом клиренса барицитиниба. Приблизительно 75% вводимой дозы выводится почками, около 20% - через кишечник. У пациентов с ревматоидным артритом средний клиренс и Т_1/2 составляли 9.42 л/ч (CV= 34.3%) и 12.5 ч (CV= 27.4%) соответственно. С_max и AUC барицитиниба в устойчивом состоянии фармакокинетики у пациентов с ревматоидным артритом были соответственно в 1.4 и 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Функция почек значительно влияет на экспозицию барицитиниба. Среднее соотношение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.41 (90% ДИ: 1.15-1.74) и 2.22 (90% ДИ: 1.81-2.73) соответственно. Среднее соотношение С_max у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек составляют 1.16 (90% ДИ: 0.92-1.45) и 1.46 (90% ДИ: 1.17-1.83) соответственно.

Даунорубицин противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период терапии даунорубицином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое действие даунорубицина.

Применение барицитиниба во время беременности противопоказано.

Не следует применять барицитиниб в период грудного вскармливания.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени, с заболеваниями сердца (в т.ч. в анамнезе), подагрой или нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе), а также у больных, получавших или получающих в настоящее время комбинированную химиотерапию другими противоопухолевыми препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, или курс лучевой терапии.

Не рекомендуют применение даунорубицина у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно переболевших или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом или другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом и в ходе лечения необходимы контроль картины периферической крови, функционального состояния почек, печени, рентгенография грудной клетки, ЭКГ, эхокардиография, определение величины ударного объема сердца.

Частота кардиотоксических побочных эффектов возрастает, если суммарная курсовая доза даунорубицина превышает 400 мг/м² у взрослых и 300 мг/м² у детей. Нарушения сократимости миокарда, симптомы хронической сердечной недостаточности и другие кардиотоксические эффекты даунорубицина могут проявиться через несколько месяцев и даже лет после окончания лечения (особенно у детей), поэтому контроль функционального состояния сердечно-сосудистой системы следует осуществлять длительно.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациента или членов его семьи.

Не рекомендуют применять даунорубицин у пациентов, ранее получивших полные кумулятивные дозы доксорубицина. Если полученная курсовая доза доксорубицина ниже кумулятивной, то общая доза даунорубицина и доксорубицина не должна превышать 550 мг/м².

В первые несколько дней применения даунорубицина возможно окрашивание мочи в красный цвет.

С осторожностью следует назначать барицитиниб при почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); печеночной недостаточности тяжелой степени; активных, хронических или рецидивирующих инфекциях (включая туберкулез); активной форме вирусного гепатита В и С; снижении числа нейтрофилов (<1×10⁹/л), снижение числа лейкоцитов (<0.5×10⁹/л), снижение гемоглобина (<8 г/дл); в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами или другими ингибиторами янус-киназы; в комбинации с мощными иммунодепрессантами (например, азатиоприном, такролимусом, циклоспорином); одновременном применении живых вакцин; пациентам с факторами риска ТГВ/ТЭЛА; пациентам в возрасте старше 75 лет.

У пациентов с активными, хроническими или рецидивирующими инфекциями до начала терапии рекомендуется тщательно оценивать соотношение польза/риск применения барицитиниба.

Перед началом применения барицитиниба пациенты должны пройти скрининг на туберкулез. Барицитиниб не рекомендуется применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулеза, которые ранее не получали лечение, перед началом терапии барицитинибом необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Не рекомендуется начинать терапию или следует временно прекратить применение барицитиниба в случае снижения числа нейтрофилов <1×10⁹/л, снижения числа лейкоцитов <0.5×10⁹/л или снижения гемоглобина <8 г/дл.

У пожилых пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск развития лимфоцитоза. Есть данные о редких случаях развития лимфопролиферативных заболеваний.

В случае развития у пациента опоясывающего герпеса применение барицитиниба следует временно прекратить до разрешения заболевания.

Перед началом терапии барицитинибом следует проводить скрининг пациентов для выявления вирусного гепатита. При выявлении ДНК вируса гепатита В пациента следует направить к гепатологу, чтобы определить возможность продолжения или прекращения терапии.

Не рекомендуется использование живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед применением барицитиниба. При рассмотрении вопроса о проведении вакцинации против ветряной оспы перед началом применения барицитиниба следует придерживаться международных рекомендаций по проведению вакцинации у пациентов с ревматоидным артритом.

Приблизительно через 12 недель после начала применения барицитиниба следует оценивать липидный профиль, после чего лечение пациентов следует проводить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с гиперлипидемией.

В случае выявления повышения активности АЛТ или ACT во время обследования пациентов и подозрения на лекарственное поражение печени применение барицитиниба следует временно прекратить до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

У пациентов с ревматоидным артритом повышается риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может увеличить риск возникновения злокачественных новообразований, включая риск лимфомы.

При выявлении клинических признаков ТГВ/ТЭЛА применение барицитиниба следует временно прекратить, немедленно оценить состояние пациента и провести соответствующее лечение.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсических эффектов.

При применении с циклофосфамидом или доксорубицином повышается риск развития кардиотоксичности.

При сочетанном применении с метотрексатом (или с другими препаратами с гепатотоксическим действием) увеличивается вероятность возникновения гепатотоксичности.

Применение даунорубицина с урикозурическими препаратами повышает риск развития нефропатии.

При применении барицитиниба в комбинации с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, такролимус или циклоспорин, невозможно исключить риск аддитивной иммуносупрессии.

Применение пробенецида приводило к приблизительно двукратному увеличению AUC_(0-∞) без изменения Т_max или С_max барицитиниба. Следовательно, у пациентов, которые принимают ингибиторы ОАТ3 с сильной ингибирующей активностью, такие как пробенецид, рекомендуемая доза барицитиниба составляет 2 мг 1 раз/сут.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лефлуномида или терифлуномида и барицитиниба.