ДГК Континус и Этопозид

Боли умеренной и значительной интенсивности различного происхождения (в т.ч. в послеоперационном периоде, при травмах, ожогах, в онкологической практике).

Основными показаниями к применению Этопозида являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Внутрь. Дозы подбирают индивидуально, в зависимости от возраста и состояния больного.

При болях умеренной и значительной интенсивности разовая доза для взрослых и детей старше 12 лет обычно составляет 60-120 мг, кратность - 2 раза/сут, максимальная суточная доза - 240 мг.

Пациентам пожилого возраста, больным с печеночной и/или почечной недостаточностью, гипотиреозом дозы следует уменьшить.

В качестве противокашлевого средства применяют в средней дозе 10 мг каждые 4-6 ч.

Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозы составляют 50-100 мг/м² в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения через день – в 1-й, 3-й и 5-й дни.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0.9% раствором хлористого натрия или 5% раствором декстрозы/глюкозы до конечной концентрации 0.2 или 0.4 мг/мл. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной в/в инфузии.

Повышенная чувствительность к дигидрокодеину и кодеину; угнетение дыхательного центра, выраженное угнетение ЦНС, боль в животе неясной этиологии, паралитическая кишечная непроходимость, применение ингибиторов МАО менее чем за 2 недели до начала лечения, черепно-мозговая травма, бронхообструктивные заболевания, острые заболевания печени; детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: пожилой возраст, гиперплазия предстательной железы, стеноз мочеиспускательного канала, печеночная или почечная недостаточность, недостаточность коркового слоя надпочечников, внутричерепная гипертензия, эпилептический синдром, острая алкогольная интоксикация, алкогольный делирий, легочно-сердечная недостаточность на фоне хронических заболеваний легких, аритмия, состояния после хирургического вмешательства на желчевыводящих или мочевыводящих путях, тяжелые воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания дыхательных путей, гипер- или гипотиреоз, злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость, эмоциональная лабильность, суицидальные мысли или попытки (в т.ч. в анамнезе), общее тяжелое состояние; беременность, период грудного вскармливания.

• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам.

С осторожность: алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота; редко - гастралгия, спазмы в ЖКТ, спазм желчевыводящих путей, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота); частота неизвестна - гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - сонливость; нечасто - головокружение, головная боль, усталость, нервозность, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), нечеткость зрительного восприятия (в т. ч. диплопия), у детей - парадоксальное возбуждение, беспокойство; редко - беспокойный сон, кошмарные сновидения, судороги, депрессия, при высоких дозах - ригидность мышц, тремор, непроизвольные мышечные подергивания; частота неизвестна - звон в ушах, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, повышение тонуса гладкой мускулатуры (при дозах выше 60 мг), повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмии (тахикардия или брадикардия), снижение АД; частота неизвестна - повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ателектаз, угнетение дыхательного центра.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - снижение диуреза, спазмы мочеточников (затруднение и боль при: мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию); частота неизвестна - атония мочевого пузыря.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отек лица, бронхоспазм, отек гортани, ларингоспазм.

Прочие: нечасто - повышенное потоотделение, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна - увеличение массы тела; при длительном применении - лекарственная зависимость, "синдром отмены" (мидриаз, зевота, мышечные сокращения, головная боль, потливость, рвота, диарея, тахикардия, повышение АД и другие вегетативные симптомы).

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Эбеве. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается иа 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Дня контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаммназ. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Эбеве скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Другие токсические проявления: изредка отмечаются периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, и интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при в/в введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Опиоидный анальгетик и противокашлевое средство центрального действия. Основные эффекты дигидрокодеина обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами. Выраженность анальгезирующего действия оценивается как умеренная - уступает морфину, но превосходит кодеин. Подавляет кашлевой центр, повышает тонус блуждающего нерва, угнетает дыхательный центр, вызывает сужение зрачка за счет активации глазодвигательного нерва, повышает тонус бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), ослабляет перистальтику кишечника, уменьшает секреторную активность желез ЖКТ). При приеме внутрь продолжительность действия 4-5 ч.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия связан с ингибированнем топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

После приема внутрь C_max достигается через 1.2-1.8 ч. Биодоступность составляет около 20%, вероятно, в связи с эффектом "первого прохождения" через стенку кишечника и через печень.

Дигидрокодеин метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 с образованием дигидроморфина, который обладает выраженной анальгезирующей активностью, хотя эффект дигидрокодеина обусловлен главным образом неизмененным веществом. Кроме того, частично дигидрокодеин метаболизируется при участии CYP3A4 до нордигидрокодеина.

Дигидрокодеин выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов, включая глюкуроновые конъюгаты. T_1/2 составляет 3.5-5 ч.

После введения препарат обнаруживается в слюне, в ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в меньшей степени в плевральной жидкости, желчи, тканях мозга.

Этопозид проникает через плацентарный и в незначительной степени - гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинно-мозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет приблизительно 1.5 ч с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5-11 ч. Суммарный клиренс у взрослых колеблется в пределах 19-28 мл/мин/м². Почечный клиренс составляет 30 - 40% от суммарного клиренса. Этопозид выводится с мочой в виде неизменного вещества и метаболитов (около 40% введенной дозы) в течение 48 - 72 ч. 2 - 16% выделяется с калом.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

С осторожностью назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости, сходной по своим проявлениям с зависимостью к кодеину.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку этопозид является цитотоксическим противоопухолевым препаратом, необходимо соблюдать меры правильного использования и обращения с ним. Инфузии могут проводить только медицинские работники, имеющие достаточный опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Медицинскому персоналу рекомендуется работать в перчатках. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мм³ терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение этопозида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, инфузионную терапию.

Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Поскольку данный препарат обладает мутагенным потенциалом, он может вызывать повреждения хромосом сперматозоидов человека; поэтому мужчины, получающие терапию этопозидом, должны использовать средства контрацепции.

Изредка у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Этопозид предназначен только для введения в форме в/в инфузии, другие пути введения не разрешаются. Введение препарата следует проводить с осторожностью, чтобы не допустить экстравазации во время инфузии. Однако, если экстравазация все же произошла, проводятся следующие мероприятия:

• перфузию следует прекратить, как только появилось ощущение жжения;
• вокруг пораженного места произвести подкожные инъекции кортикостероида (гидрокортизона);
• на пораженную область наносить 1% гидрокортизоновую мазь до тех пор, пока не исчезнет эритема;
• на пораженную область наложить сухую повязку на 24 ч.

Этопозид содержит в качестве наполнителя этанол: это может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

Усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также средств, угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС.

При одновременном приеме с другими опиодными анальгетиками повышается риск угнетения ЦНС.

Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и лекарственных средств для общей анестезии.

Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами.

Налоксон снижает эффект и побочные действия опиоидных анальгетиков, может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости.

Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией. Антихолинергические и противодиарейные (в т.ч. лоперамид) препараты повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

Бупренорфин (в т.ч. предшествующая терапия) снижает эффект других опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов мю-опиоидных рецепторов снижает угнетение дыхания, а на фоне применения низких доз агонистов мю-или каппа-опиоидных рецепторов - усиливает.

Снижает эффект метоклопрамида.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основным проявлением передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.