Алзолам и Тизалуд

• лечение невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, в т.ч. связанных с депрессией;
• панические расстройства.

Внутрь, 2-3 раза/сут независимо от приема пищи.

Доза препарата подбирается индивидуально и корригируется в процессе лечения в зависимости от эффекта и индивидуальной переносимости.

Рекомендуется использование минимальных эффективных доз.

При тревожных состояниях начальная доза составляет 0.25-0.5 мг 3 раза/сут. При необходимости данную дозу можно увеличивать до 4 мг/сут (разделенных на несколько приемов).

В пожилом возрасте начальная доза составляет 0.25 мг 2-3 раза/сут.

При тревожных состояниях, связанных с депрессией, начальная доза составляет 0.5 мг 3 раза/сут. При необходимости доза повышается до 4.5 мг/сут. Начальная доза может назначаться перед сном, чтобы минимизировать дневную сонливость. Длительность лечения - 4-12 недель.

Прекращение приема препарата следует производить с большой осторожностью. Доза должна быть снижена постепенно и медленно, не более чем на 0.5-1 мг перед сном или по 0.5 мг 3 раза/сут.

Для большинства пациентов достаточной дозой является 4-6 мг/сут на протяжении 4-12 недель. В отдельных случаях, при необходимости, дозу можно увеличивать до 10 мг/сут (но не более чем на 1 мг каждые 3-4 дня), а длительность лечения - до 8 мес.

При лечении пожилых и ослабленных больных следует использовать меньшие дозы: начальная – 0.25 мг 2-3 раза/сут, при необходимости и хорошей переносимости ее постепенно увеличивают до 0.5-0.75 мг/сут.

Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома;
• миастения;
• острые отравления алкоголем, наркотическими, снотворными и психотропными средствами;
• тяжелое течение хронических обструктивных заболеваний легких;
• тяжелая депрессия (суицидальные попытки);
• синдром апноэ во сне;
• выраженные нарушения функции почек и печени;
• беременность (особенно I триместр);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к алпразоламу или другим бензодиазепинам.

С осторожностью: церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, гиперкинез, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, пожилой возраст, безопасность применения Алзолама у детей и подростков (до 18 лет) не установлена.

Повышенная чувствительность к тизанидину; нарушения функции печени тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как флувоксамин или ципрофлоксацин); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов старше 65 лет, пациентов с нарушением функции почек, пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Побочные эффекты, как правило, встречаются в начале лечения и постепенно исчезают по мере дальнейшего применения препарата или снижения дозы.

Со стороны ЦНС: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, замедление психических и двигательных реакций; редко - головная боль, эйфория, снижение настроения, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений, спуганность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в т.ч. глаз), мышечная слабость, смазанность речи; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, тревога, бессонница).

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная усталость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, желтуха.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость, снижение АД; редко - нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены (повышенная раздражительность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, снижение настроения, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезия, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко - острый психоз).

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение.

Со стороны психики: часто - бессонница, нарушения сна; частота неизвестна - галлюцинации, спутанность сознания..

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД (в отдельных случаях выраженное, вплоть до сосудистого коллапса и потери сознания); нечасто - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспептические явления, сухость во рту; часто - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечная слабость.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - астения, синдром отмены, затуманивание зрения.

Анксиолитическое средство (транквилизатор). Сильнодействующее вещество (утверждено на заседании Постоянного комитета по контролю наркотиков 17 апреля 2002 г, протокол № 1/84-2002).

Алзолам оказывает анксиолитическое, центральное миорелаксирующие, противосудорожное, седативно-снотворное и антипаническое действие. Оказывает угнетающее действие на ЦНС, реализующееся преимущественно в таламусе, гипоталамусе и лимбической системе. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся одним из основных медиаторов пре- и постсинаптического торможения передачи нервных импульсов в ЦНС. Обладает также анксиолитическим, седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием.

Механизм действия Алзолама определяется стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов супрамолекулярного ГАМК-бензодиазепин-хлорионофор рецептурного комплекса, приводящей к активации рецептора ГАМК, вызывающей снижение возбудимости подкорковых структур головного мозга, торможение полисинаптических спинальных рефлексов.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении симптомов тревоги, страха.

Выраженная анксиолитическая активность сочетается с умеренным снотворным действием; укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений. Механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Практически не оказывает влияния на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Миорелаксант центрального действия. Основная точка, приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические α₂-адренорецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Тизанидин эффективен при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объем активных движений.

При пероральном приеме С_max в плазме достигается примерно через 1-2 ч. После однократного перорального приема дозы 0.5 мг средняя C_max составила 7.1 нг/мл. Существует линейная зависимость между дозой алзолама и концентрацией в плазме. При пероральном приеме всасывается примерно 80% дозы. Около 80% препарата связывается с белками плазмы. Может проходить через плаценту, ГЭБ, проникать в грудное молоко. Стабильная концентрация в плазме обычно достигается в течение нескольких (2-3) дней. Алзолам активно метаболизирует в печени, основным метаболитом является альфа-гидроксильный метаболит, который обладает биологической активностью. Выведение препарата из организма происходит главным образом через почки в виде соединений с глюкуроновой кислотой. T_1/2 - 11-16 ч. Накопление при повторном назначении - минимальное (относится к бензодиазепинам с коротким или средним T_1/2), выведение после прекращения лечения быстрое.

После приема внутрь тизанидин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 34%. Связывание с белками плазмы крови - 30%.

Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны.

T_1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Выводится почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов, в неизмененном виде - около 4,5%.

При беременности применяют только в исключительных случаях и только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и увеличивает риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение ЦНС новорожденного. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости с развитием синдрома отмены у новорожденного. Использование непосредственно перед родами или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания, снижение мышечного тонуса, гипотонию, гипотермию и слабый акт сосания (так называемый "синдром вялого ребенка").

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность применения Алзолама у детей и подростков (до 18 лет) не установлена.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При лечении пожилых больных следует использовать меньшие дозы: начальная – 0.25 мг 2-3 раза/сут, при необходимости и хорошей переносимости ее постепенно увеличивают до 0.5-0.75 мг/сут.

В процессе лечения Алзоламом больным категорически запрещается употребление алкоголя (этанола).

При почечной/печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и печеночными ферментами.

Пациенты, не принимавшие ранее психотропные средства, отвечают на препарат в более низких дозах, по сравнению с больными, ранее принимавшими антидепрессанты, анксиолитики или страдающими алкоголизмом.

При эндогенных депрессиях Алзолам можно применять в комбинации с антидепрессантами. При применении Алзолама больными депрессией отмечены случаи развития гипоманиакального и маниакального состояния.

Подобно другим бензодиазепинам, Алзолам обладает способностью вызывать лекарственную зависимость при длительном приеме в больших дозах (более 4 мг/сут).

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему ЦНС действию бензодиазепинов.

При прекращении терапии тизанидином, с целью уменьшения риска развития рикошетной артериальной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать его дозу до полной отмены у пациентов, получающих тизанидин в высоких дозах в течение длительного времени.

При резкой отмене тизанидина после продолжительного лечения и/или приема в высоких дозах, а также после одновременного применения с гипотензивными препаратами, отмечалось развитие тахикардии и повышения АД, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, поэтому дозу тизанидина следует снижать постепенно до полной отмены.

При применении тизанидина рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз/мес в первые 4 месяца лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени (такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости). В тех случаях, когда активность АЛТ и ACT в сыворотке стойко превышают ВГН в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

Во время применения тизанидина и в течение 1 суток после прекращения его приема пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тизанидина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Алзолам усиливает действие других психотропных препаратов, противосудорожных и антигистаминных средств, этанола и препаратов, оказывающих угнетающее воздействие на ЦНС.

Ингибиторы микросомального окисления - повышают риск развития токсических эффектов. Индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают эффективность.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения АД.

Клозапин - возможно усиление угнетения дыхания.

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина.

Алзолам в дозе 4 мг/сут увеличивает концентрации в плазме иминрамина и дезипрамина (на 31% и 20% соответственно) при одновременном приеме.

Метаболический клиренс Алзолама уменьшается при одновременном приеме обычных терапевтических доз циметидина и антибиотиков из группы макролидов.

Следует проявлять осторожность и подумать о снижении доз Алзолама при его приеме с циметидином, макролидами, нефазодоном, флувоксамином,флуоксетином, пропоксифеном, сертралином, дилтиаземом, дигоксином и оральными контрацептивами.

При одновременном применении тизанидина с ингибиторами изофермента CYP1А2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к симптомам передозировки, в т.ч. к удлинению интервала QT(c).

При одновременном применении тизанидина с индукторами изофермента CYP1A2 возможно снижение концентрации тизанидина в плазме крови, что может привести к уменьшению его терапевтического эффекта.

При применении тизанидина одновременно с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличение AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться клинически значимая и длительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания).

При одновременном применении тизанидина с гипотензивными препаратами, включая диуретики, возможны снижение АД (в отдельных случаях вплоть до сосудистого коллапса и потери сознания) и брадикардия.

При одновременном применении с тизанидином седативные, снотворные средства (бензодиазепин, баклофен), блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов могут усиливать седативный эффект тизанидина.

Одновременное применение тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови.

При одновременном применении этанола, препаратов с седативным действием усиливается седативный эффект тизанидина.

Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижается примерно на 30%.

Передозировка препарата (прием 500-600 мг).

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, снижение рефлексов, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара). Гемодиализ - малоэффективен.