Декарис и Тасмар

• заболевания, вызванные следующими видами желудочно-кишечных гельминтов: Ascaris lumbricoides, Necator americanus и Ancylostoma duodenale.

• в составе комбинированной терапии с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы у больных с идиопатическим паркинсонизмом и двигательными флуктуациями, у которых эффективна леводопа, но симптомы недостаточно скомпенсированы другими имеющимися препаратами, или у которых имеются противопоказания к применению альтернативных препаратов.

Внутрь. Препарат целесообразно принимать после легкого перекуса с небольшим количеством воды, вечером. В приеме слабительных или специальной диете нет необходимости.

Взрослым назначается однократно одна таблетка 150 мг.

Детям старше 3 лет назначают препарат Декарис, таблетки 50 мг, при этом расчет дозы зависит от массы тела.

При необходимости курс лечения повторить через 7-14 дней.

Тасмар назначают внутрь 3 раза/сут. Каждый день первую дозу Тасмара следует принимать вместе с первой в этот день дозой леводопы, а последующие дозы принимают примерно через 6 и 12 ч.

Тасмар можно принимать во время еды или в интервалах между приемами пищи. Его можно сочетать со всеми лекарственными формами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

Рекомендованная доза Тасмара - по 100 мг 3 раза/сут, всегда в сочетании с препаратом леводопы/бенсеразида или леводопы/карбидопы. Лишь в исключительных случаях (когда ожидаемое увеличение клинических преимуществ оправдывает повышенный риск побочных реакций со стороны печени) дозу следует увеличить до 200 мг 3 раза/сут. Если увеличение дозы препарата до 200 мг 3 раза/сут не сопровождается дополнительными клиническими преимуществами, следует вернуться к дозе 100 мг 3 раза/сут.

В клинических исследованиях у большинства больных, принимавших препарат в суточной дозе более 600 мг, а также у пациентов с умеренными и тяжелыми дискинезиями, дозу леводопы пришлось уменьшить. Эти факторы, а также чувствительность больного к изменениям доз леводопы следует учитывать при решении вопроса о снижении суточной дозы леводопы после начала приема Тасмара. Среднее уменьшение суточной дозы леводопы, у тех больных, которым оно потребовалось, составило примерно 30%. Если дозу Тасмара увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, может потребоваться дальнейшая коррекция дозы леводопы.

В ходе лечения Тасмаром для оптимизации клинических преимуществ комбинированной терапии дозу леводопы нужно корректировать.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 600 мг, поскольку это не приводит к увеличению эффективности.

Поскольку повышение концентрации леводопы при подавлении КОМТ может произойти уже после первого приема препарата, после отмены Тасмара увеличение дозы леводопы может также потребоваться уже в первые несколько дней.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Безопасность Тасмара у пациентов с выраженными нарушениями функции почек при КК < 30 мл/мин не изучалась.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов препарата;
• агранулоцитоз, вызванный лекарственными средствами (в анамнезе);
• детский возраст до 3 лет;
• период грудного вскармливания.

Препарат Декарис, таблетки 150 мг:

• детский возраст (для таблеток 150 мг);
• непереносимость лактозы, непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (содержит лактозы моногидрат и сахарозу).

С осторожностью

При угнетении костномозгового кроветворения. Одновременный прием препарата Декарис и препаратов, которые могут негативно влиять на кроветворение, требует осторожности.

Не рекомендуется одновременный прием с препаратами кумаринового ряда; со спиртными напитками.

• заболевания печени или повышение активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы (т.к. повышается риск развития поражений печени);
• анамнестические указания на злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз, тяжелые дискинезии;
• повышенная чувствительность к толкапону или другим компонентам препарата.

Тасмар не следует назначать в сочетании с неселективными МАО (например, фенелзином и транилципромином). Сочетание ингибитора МАО типа А с ингибитором МАО типа В эквивалентно неселективному угнетению активности МАО, поэтому нельзя назначать оба ингибитора вместе с Тасмаром и леводопой.

Безопасность левамизола оценивали у 6799 пациентов, участвовавших в 13 клинических исследованиях левамизола, используемого в качестве лечения паразитарных заболеваний, вызванных гельминтами Ancylostoma duodenale, Ascaris lumbricoides и Necator americanus.

Из 13 клинических исследований:

• 6 исследований включали прием только левамизола;
• 4 исследования были плацебо- и активно-контролируемыми (пирантела памоат, пиперазин, тиабендазол и мебендазол);
• 2 исследования были активно-контролируемыми (пиперазин);
• 1 исследование было плацебо-контролируемым.

Нежелательные реакции (HP), наблюдаемые в ходе 13 клинических исследований у пациентов, принявших по меньшей мере одну дозу левамизола и представивших данные по безопасности, приведены в Таблице 1.

Частота встречаемости HP определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, принимавших левамизол в ходе 13 клинических исследований левамизола

Нежелательные реакции, выявленные впервые в ходе пострегистрационного применения левамизола, представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения левамизола

Декарис, таблетки 50 мг, содержит краситель солнечный закат желтый, Е110. Краситель может вызывать аллергические реакции.

Данные клинических исследований

Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдающимися при приеме Тасмара чаще, чем в группе плацебо, являются дискинезии (непроизвольные движения), тошнота, нарушения сна, анорексия и диарея (вплоть до отмены Тасмара). Обычно диарея развивается через 2-4 мес после начала терапии. Ее частота составляла 8% и 10%. У пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг и 200 мг, диарея была причиной отмены у 5% и 6% пациентов соответственно, в то время как при приеме плацебо диарея была причиной отмены у 1% больных.

Описаны отдельные случаи развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), включая рабдомиолиз и гипертермию, после резкого уменьшения дозы или отмены Тасмара и других одновременно принимаемых допаминергических препаратов. Этот синдром характеризуется моторной симптоматикой (ригидностью мышц, миоклонусом, тремором), изменениями психического состояния (возбуждением, спутанностью сознания, ступором, комой), повышением температуры, вегетативными нарушениями (лабильным АД, тахикардией) и повышением содержания КФК в сыворотке, которое может происходить вследствие миолиза. Хотя ЗНС может проявляться всеми указанными симптомами, в некоторых случаях преобладают лишь некоторые из них. В редких случаях наблюдается рабдомиолиз, возникающий вторично при тяжелых дискинезиях или ЗНС. Более высокий риск ЗНС характерен для больных, получающих несколько препаратов, влияющих на различные метаболические пути в ЦНС (например, подавление или уменьшение допаминергической активности, подавление КОМТ, подавление МАО, серотонинергическая стимуляция).

У 1% больных, получавших Тасмар по 100 мг 3 раза/сут, и у 3% больных, получавших по 200 мг 3 раза/сут, наблюдалось более чем трехкратное превышение верхней границы нормальной активности АЛТ. У женщин вероятность повышения уровня трансаминаз в 2 раза выше. Это повышение обычно происходило в пределах 6-12 недель после начала лечения и не сопровождалось какой-либо клинической симптоматикой. Примерно в половине случаев уровни АЛТ самопроизвольно возвращались к исходным на фоне продолжения лечения Тасмаром. В остальных случаях ее активность возвращалась к исходной после отмены препарата.

Описаны редкие случаи тяжелого гепатоцеллюлярного поражения, в т.ч. фульминантного гепатита с летальным исходом.

Действующее вещество препарата Декарис - левамизол является быстродействующим антигельминтным средством. Действуя на ганглиоподобные образования нематод, левамизол парализует мускулатуру гельминтов в течение нескольких секунд с момента контакта. Таким образом, парализованные нематоды удаляются из организма нормальной перистальтикой кишечника, обычно в течение 24 часов после приема препарата. Хотя установлено, что левамизол влияет на нейромышечную систему нематод, возможно, у некоторых гельминтов угнетение фермента фумаратредуктазы также способствует антигельминтному эффекту левамизола.

Селективный, обратимый ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). При одновременном применении с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА) стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Толкапон хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, ингибирование КОМТ происходит как в головном мозге, так и на периферии. Стабильные концентрации леводопы в плазме и головном мозге приводят к более постоянной допаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.

При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения. Обычно средняя максимальная концентрация леводопы в плазме и время ее достижения не изменяются. Действие препарата начинается после первого приема и сохраняется при длительном применении. Максимальный эффект препарата наблюдается при применении толкапона в дозе 100-200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза/сут) Тасмар, в среднем, на 20-30% уменьшает время "off" ("феномен истощения дозы") у больных с моторными флуктуациями (колебаниями двигательной активности), получающих леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у больных паркинсонизмом с моторными флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих больных.

В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих больных.

Всасывание

Левамизол при приеме внутрь в дозе 50 мг быстро всасывается из ЖКТ.

Распределение

C_max в плазме крови составляет 0.13 мкг/мл и определяется через 1.5-2 часа после приема препарата.

Метаболизм

Левамизол подвергается интенсивному метаболизму в печени, образуя множество метаболитов. Основным метаболитом, обнаруженным в моче, является п-гидроксилевамизол и его глюкуронидный конъюгат (12% от дозы).

Выведение

T_1/2 из организма составляет 3-6 ч. Метаболиты левамизола выводятся главным образом почками (приблизительно 70% в течение 3 дней) и в меньшей степени через кишечник (5%). Менее 5% дозы левамизола выводится в неизмененном виде с мочой и менее 0.2% выводится с калом.

В терапевтическом диапазоне фармакокинетика толкапона носит линейный характер и не зависит от одновременно назначаемых препаратов леводопы/ИДАА (бенсеразида и карбидопы).

Всасывание

Препарат быстро всасывается. Время достижения C_max толкапона в плазме крови составляет около 2 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет примерно 65%. При назначении толкапона в дозе 100 мг 3 раза/сут C_max составляет около 3 мкг/мл, в дозе 200 мг 3 раза/сут - 6 мкг/мл. Прием пищи задерживает всасывание толкапона, но относительная биодоступность препарата, принятого во время еды, составляет 80-90%.

Распределение

При назначении толкапона по 100 или 200 мг 3 раза/сут кумуляции не происходит.

V_d толкапона - 9 л. Толкапон незначительно проникает в ткани из-за выраженного связывания с белками плазмы (более 99.9%). In vitro показано, что толкапон связывается, в основном, с сывороточным альбумином.

Метаболизм и выведение

Перед выведением из организма толкапон почти полностью метаболизируется. В неизмененном виде в моче обнаруживается лишь крайне малое количество толкапона (0.5% дозы). Основной путь метаболизма толкапона - конъюгация с образованием неактивного глюкуронида. Кроме того, препарат метилируется под действием КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется изоферментами CYP3А4 и CYP2А6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты. В меньшей степени происходит восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. После приема внутрь 60% дозы препарата и его метаболитов выводится с мочой, 40% - с калом.

Толкапон характеризуется низким коэффициентом экстракции (0.15), умеренным системным клиренсом (7 л/ч). T_1/2 терминальной фазы толкапона составляет приблизительно 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика толкапона не изменяется при заболеваниях печени средней степени тяжести, не сопровождающихся циррозом. Однако при умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%. В результате этого снижения средняя концентрация несвязанного толкапона может увеличиться в 2 раза.

Фармакокинетика толкапона у больных с почечной недостаточностью отдельно не изучалась. Однако связь фармакокинетики толкапона с функцией почек была изучена при оценке популяционной фармакокинетики в рамках клинических исследований. Данные по более чем 400 пациентам подтвердили, что в широком диапазоне клиренса креатинина (30-130 мл/мин) фармакокинетика толкапона не зависит от функции почек. Это можно объяснить тем, что с мочой выводится очень малое количество неизмененного толкапона, а его основной метаболит, глюкуронид толкапона, выводится как с мочой, так и с желчью (калом).

Беременность

Применение левамизола не приводило к развитию тератогенных эффектов у животных, однако левамизол обладает эмбриотоксическим действием в случае, если мать получает левамизол в токсических дозах. Адекватно спланированные контролируемые исследования применения левамизола у беременных женщин не проводились, поэтому во время беременности препарат рекомендуется принимать только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Данных о том, выделяется ли левамизол с молоком матери нет. Однако известно, что левамизол выделяется с коровьим молоком. Ввиду возможных нежелательных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, надо решить, прекратить ли кормление грудью или прекратить прием препарата, в зависимости от того, насколько необходимо принимать препарат для матери.

Тасмар всегда назначают в сочетании с препаратами леводопы, которые, как известно, вызывают пороки развития скелета и внутренних органов у кроликов. Клинических исследований по применению Тасмара у беременных женщин не проводилось.

Применение Тасмара при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Исследования на животных показали, что толкапон выделяется с грудным молоком. Безопасность толкапона для грудных детей не установлена; поэтому при лечении Тасмаром следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан детям в возрасте до 3 лет.

Таблетки 150 мг не назначают детям.

Гематологические нарушения

Имеются данные о том, что повторное применение левамизола может вызывать аллергические реакции и гематологические нарушения, такие как лейкопения. Поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Одновременный прием препарата Декарис и препаратов, которые могут негативно влиять на кроветворение, требует осторожности.

Применение не по показаниям

Имеются сообщения о случаях лейкопении, нейтропении/агранулоцитоза, связанных с применением высоких доз левамизола, а также с его применением в течение продолжительного периода времени. Также был отмечен случай некротизирующего васкулита при применении левамизола не по показаниям.

Алкоголь

Во время и после приема препарата в течение 24 часов нельзя употреблять спиртные напитки.

Вспомогательные вещества

Декарис, таблетки 50 мг, содержит краситель солнечный закат желтый, Е110. Краситель может вызывать аллергические реакции.

Декарис, таблетки 150 мг, содержит лактозу (в виде лактозы моногидрата) и сахарозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость лактозы, непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, противопоказано принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с тем, что при приеме препарата может возникнуть преходящее, слабо выраженное головокружение следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при работе с механизмами в течение всего курса лечения.

Учитывая, что Тасмар должен назначаться в сочетании с леводопой/бенсеразидом и леводопой/карбидопой, инструкциями к применению этих лекарственных средств можно пользоваться и при их совместном применении с Тасмаром.

Из-за риска развития фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу, Тасмар нельзя считать препаратом первого ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и карбидопе/бенсеразиду. С учетом риска поражения печени и того факта, что симптоматический эффект Тасмара проявляется достаточно быстро, у больных, у которых через 3 недели после начала лечения не отмечается существенного клинического улучшения, препарат следует отменить.

Функциональные печеночные пробы (активность АСТ, АЛТ) должны определяться до начала лечения Тасмаром, затем каждые 2 недели в первый год терапии, каждые 4 недели в последующие 6 мес и каждые 8 недель - в дальнейшем. Если дозу препарата увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, перед этим необходим дополнительный контроль состояния функции печени, а после этого контроль активности трансаминаз проводится по вышеуказанной схеме.

Если активность печеночных ферментов превышает ВГН, препарат следует отменить. Его следует отменить и немедленно оценить функцию печени и при появлении жалоб и клинических симптомов, позволяющих предполагать развитие гепатотоксичности или гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, потеря аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье).

При приеме Тасмара могут усиливаться дискинезия, тошнота и другие побочные эффекты леводопы. Их можно ослабить, уменьшив дозу леводопы.

Если после отмены Тасмара возникают симптомы злокачественного нейролептического синдрома, лечащий врач должен решить вопрос об увеличении дозы леводопы.

Толкапон и его метаболиты имеют желтый цвет и могут усилить окрашивание мочи больного, что не представляет вреда.

Необходимо проявлять осторожность при лечении больных паркинсонизмом с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). Данных о переносимости толкапона этой группой больных нет.

Данных об одновременном приеме Тасмара и ингибиторов МАО типа А нет, поэтому препараты в таком сочетании следует назначать с осторожностью.

При одновременном применении с Тасмаром селективные ингибиторы МАО типа В (например, селегилин) не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные (например, 10 мг/сут для селегилина).

Алкоголь

При одновременном приеме препарата со спиртными напитками наблюдались дисульфирамоподобные реакции. Не рекомендуется принимать препарат Декарис одновременно со спиртными напитками.

Препараты, влияющие на кроветворение

Требуется осторожность при применении препарата Декарис с препаратами, влияющими на кроветворение.

Антикоагулянты

Левамизол может усиливать действие препаратов кумаринового ряда. Дозу антикоагулянтов необходимо тщательно титровать и контролировать их эффект.

Фенитоин

Декарис увеличивает концентрацию фенитоина в крови, поэтому при одновременном их применении необходимо контролировать концентрацию фенитоина в крови.

Прочие противогельминтные препараты

AUC албендазола сульфоксида значительно уменьшается при одновременном приеме препарата Декарис и албендазола. Безопасность и эффективность одновременного приема препарата Декарис и албендазола не установлены.

AUC ивермектина значительно увеличивается при одновременном приеме препарата Декарис и ивермектина. Безопасность и эффективность одновременного приема препарата Декарис и ивермектина не установлены.

Хотя толкапон в высокой степени связывается с белками плазмы крови, исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях препарат не вытесняет другие лекарственные средства из мест их связывания с белками.

Тасмар может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых КОМТ. Тем не менее, влияния на фармакокинетику субстрата КОМТ - карбидопы - не наблюдалось. Было выявлено взаимодействие с бенсеразидом, которое может приводить к повышению концентраций бенсеразида и его активного метаболита. Выраженность этого эффекта зависит от дозы бенсеразида. Концентрации бенсеразида в плазме после одновременного приема толкапона и леводопы/бенсеразида-25 мг не выходили за пределы концентраций, наблюдаемые после приема только леводопы/бенсеразида. После одновременного назначения толкапона и леводопы/бенсеразида-50 мг концентрация бенсеразида в плазме может превысить ту, которая обычно имеет место после приема только леводопы и бенсеразида.

Действие толкапона на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизируемых КОМТ (таких как α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин), не исследовалось. При назначении этих препаратов вместе с Тасмаром необходимо решить вопрос об уменьшении их дозы.

Обладая аффинностью к цитохрому P ₄₅₀ 2С9 in vitro, толкапон может теоретически влиять на лекарственные препараты, клиренс которых зависит от этого метаболического пути (толбутамид и варфарин). Однако на практике подобного взаимодействия обнаружено не было. Поскольку клиническая информация о сочетании варфарина и толкапона ограничена, при одновременном приеме этих препаратов необходимо контролировать показатели свертывания крови.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за глюкуронизацию, маловероятно, т.к. способность печени к глюкуронизации очень высока. Толкапон не изменял фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то, что глюкуронизация является основным путем метаболизма обоих препаратов.

Толкапон не влиял на действие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке. Т.к. толкапон не влияет на переносимость эфедрина, возможно одновременное назначение данной комбинации.

При назначении Тасмара вместе с препаратами леводопы/карбидопы и дезипрамином достоверных изменений АД, ЧСС и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала. Эти нежелательные явления были предсказуемыми на основании известных побочных реакций на каждый из трех препаратов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим Тасмар и препараты леводопы, необходимо соблюдать осторожность.

В клинических исследованиях профиль побочного действия у больных, получавших Тасмар и леводопу, был одинаковым, независимо от одновременного приема селегилина (ингибитор МАО типа В). Данных о сочетании Тасмара с ингибиторами МАО типа А нет.

Симптомы: при приеме большой дозы левамизола (свыше 600 мг) были описаны следующие признаки интоксикации: тошнота, рвота, сонливость, мышечные спазмы, диарея, головная боль, головокружение и спутанность сознания.

Отмечались случаи судорог, лейкопении, нейтропении/агранулоцитоза.

Лечение: необходим мониторинг жизненно важных функций организма и проведение симптоматической терапии. При наличии признаков антихолинэстеразного действия можно ввести атропин.

Симптомы: максимальная доза толкапона, принятая человеком, составила 800 мг 3 раза/сут как с одновременным приемом леводопы, так и без него. При этом максимальная концентрация толкапона в плазме составляла в среднем 30 мкг/мл (для сравнения - 3 мкг/мл и 6 мкг/мл при приеме доз 100 мг и 200 мг толкапона соответственно). В таких случаях возникали тошнота, рвота, головокружение, особенно при одновременном приеме леводопы.

Лечение: рекомендуется госпитализация. Показана поддерживающая терапия. Исходя из физико-химических свойств соединения, гемодиализ неэффективен.