Абергин и Комбипэк

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие: пролактинзависимые заболевания и состояния, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гиперпролактинемией (аменорея, сопровождающаяся и не сопровождающаяся галактореей; олигоменорея; недостаточность лютеиновой фазы; вторичная гиперпролактинемия, индуцированная лекарственными средствами); пролактиннезависимое женское бесплодие (синдром поликистоза яичников; ановуляторные циклы - в качестве дополнительной терапии к антиэстрогенам).

Предменструальный синдром: болезненность молочных желез; отеки, связанные с фазой цикла; метеоризм; нарушения настроения.

Гиперпролактинемия у мужчин: пролактинзависимый гипогонадизм (олигоспермия, потеря либидо, импотенция).

Пролактиномы: консервативное лечение пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза; в предоперационном периоде для уменьшения размера опухоли и облегчения ее удаления; послеоперационное лечение, если уровень пролактина остается повышенным.

Подавление лактации: предотвращение или прекращение послеродовой лактации по медицинским показаниям - предотвращение лактации после аборта; послеродовое нагрубание молочных желез; начинающийся послеродовый мастит.

Доброкачественные заболевания молочных желез: масталгия в изолированном виде или в сочетании с предменструальным синдромом или доброкачественными узловыми или кистозными изменениями; доброкачественные узловые и/или кистозные изменения, особенно фиброзно-кистозная мастопатия.

Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, в т.ч. после энцефалита (в виде монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами).

Лечение и профилактика обратимой обструкции дыхательных путей при:

• бронхиальной астме (включая ночные приступы бронхиальной астмы);
• хроническом обструктивном бронхите;
• эмфиземе легких и других заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся возникновением бронхоспазма.

Комбипэк принимают внутрь после еды, запивая водой. Таблетку нельзя измельчать, разжевывать и растворять в воде. Взрослым назначают по 1 таблетке 2 раза в день.

Максимальная суточная доза теофиллина не должна превышать 12-14 мг на кг массы тела, но не более 1,2 г. Максимальная суточная доза сальбутамола составляет 32 мг.

Оптимальные дозы сальбутамола и длительность применения препарата подбираются врачом индивидуально с учетом клинической картины бронхиальной обструкции и массы тела больного (начиная с минимальной дозы сальбутамола), индивидуальной переносимости препарата, сопутствующих заболеваний, одновременного приема других лекарственных средств. Продолжительность лечения составляет в среднем 1-3 месяца. При хорошей переносимости и эффективности возможен более длительный срок назначения препарата.

Повышенная чувствительность к бромокриптину, неконтролируемая артериальная гипертензия; артериальная гипертензия во время беременности и в послеродовом периоде, гестозы второй половины беременности (в т.ч. преэклампсия и эклампсия), послеродовый период у женщин с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; ИБС и другие тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярные заболевания в анамнезе, облитерирующий эндартериит, синдром Рейно, височный артериит, язвенные заболевания ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения, сепсис, тяжелые психические расстройства (в т.ч. в анамнезе); злоупотребление табакокурением; одновременное применение с метилэргометрином или другими алкалоидами спорыньи, умеренными или мощными ингибиторами цитохрома Р450 (например, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином); детский возраст до 7 лет.

С осторожностью: дети и подростки в возрасте от 7 до 18 лет, пожилые пациенты (старше 65 лет), пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, артериальной гипертензией, аритмиями, наличием инфаркта миокарда в анамнезе), болезнь Паркинсона (при длительном лечении высокими дозами), нарушение функции печени, почечная недостаточность тяжелой степени, беременность (у пациенток с аденомой гипофиза), послеродовый период, пациентки с артериальной гипертензией, недавно принимавшие сосудосуживающие препараты (симпатомиметики или алкалоиды спорыньи, например, эргометрин или метилэргометрин), одновременное проведение гипотензивной терапии.

• повышенная чувствительность к теофиллину (в том числе к другим производным ксантина - кофеину, пентоксифиллину, теобромину) и сальбутамолу;
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• тахиаритмия;
• экстрасистолия;
• ишемическая болезнь сердца;
• хроническая сердечная недостаточность;
• миокардит;
• пороки сердца, в том числе аортальный стеноз;
• феохромоцитома;
• глаукома;
• пилородуоденальное сужение;
• печеночная или почечная недостаточность;
• отек легких;
• сепсис;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• желудочно-кишечное кровотечение в недавнем анамнезе;
• тяжелая артериальная гипер- или гипотензия;
• распространенный атеросклероз сосудов;
• геморрагический инсульт;
• кровоизлияние в сетчатку глаза;
• тиреотоксикоз;
• декомпенсированный сахарный диабет;
• эпилепсия;
• повышенная судорожная активность;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• беременность;
• детский возраст до 16 лет.

С осторожностью: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе), неконтролируемом гипотиреозе (возможность кумуляции), длительной гипертермии, гиперплазии предстательной железы, в пожилом возрасте.

Нарушения психики: нечасто - подавленное настроение, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко - психоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - дискинезия; редко - бессонница, парестезия; очень редко - эпизоды внезапного засыпания, ринорея спинномозговой жидкости.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения, затуманивание зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - звон или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение АД, ортостатическая гипотензия (очень редко приводящая к обмороку); редко - тахикардия, брадикардия, аритмия, перикардит, констриктивный перикардит; очень редко - фиброз створок клапанов сердца, обратимая бледность пальцев верхних и нижних конечностей (особенно у пациентов с синдромом Рейно в анамнезе); частота неизвестна - учащение приступов стенокардии.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - одышка, плеврит, плевральный выпот, плевральный фиброз, фиброз легких.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, запор; нечасто - сухость во рту; редко - боль в животе, диарея, язвенные поражения стенок желудка и кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, ретроперитонеальный фиброз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - аллергический дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазм мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость; редко - периферические отеки; очень редко - возникновение в случае резкой отмены препарата синдрома, напоминающего злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: очень редко - гипонатриемия.

Сообщалось также о редких случаях (при применении бромокриптина для подавления лактации в послеродовом периоде) повышения АД, инфаркта миокарда, инсульта, судорог или нарушений психики.

При применении Комбипэка возможно проявление следующих побочных эффектов.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, нервное напряжение, возбуждение, тревожность, раздражительность, судороги, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмия, кардиалгия, экстрасистолия, снижение артериального давления (АД), коллапс, ишемия миокарда, увеличение частоты приступов стенокардии, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: тахипноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: ощущение тяжести в желудке, гастралгия, тошнота, рвота, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме -снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Лабораторные показатели: альбуминурия, гематурия, гипергликемия, увеличение концентрации в крови свободных жирных кислот, гипокалиемия.

Прочие: повышенное потоотделение.

Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы препарата или проходят самостоятельно при продолжении лечения в течение 2-3 первых недель терапии.

В литературе описано побочное действие монопрепаратов, входящих в состав Комбипэка (теофиллина и сальбутамола) в случае их передозировки: аллергические реакции (крапивница, эритоматозные высыпания, ангионевротический отек), задержка мочи, психоневрологические нарушения, в том числе психомоторное возбуждение, тремор пальцев, спутанность сознания, тревожность, галлюцинации, светобоязнь, судороги.

Комбинированный препарат пролонгированного действия Комбипэк выгодно отличается от монопрепаратов, поскольку, ввиду медленного высвобождения активных веществ, разнонаправленного действия по некоторым показателям (например, задержка мочи сальбутамолом и диуретическое действие теофиллина), нежелательные побочные реакции, свойственные монопрепаратам, в значительной степени нивелируются.

Стимулятор центральных и периферических допаминовых D₂-рецепторов, производное алкалоида спорыньи. Уменьшает секрецию пролактина, а также повышенную секрецию СТГ, не влияя на нормальные уровни других гормонов гипофиза. Подавляет физиологическую лактацию, способствует нормализации менструальной функции, уменьшает размеры и число кист в молочной железе (за счет устранения дисбаланса между прогестероном и эстрогенами). В дозах более высоких, чем требуются для подавления секреции пролактина, бромокриптин вызывает выраженную стимуляцию допаминовых рецепторов, в частности в области полосатого тела, черного ядра мозга, гипоталамуса и мезолимбической системы. Оказывает противопаркинсоническое действие, подавляет секрецию СТГ и АКТГ.

После приема разовой дозы снижение уровня пролактина в крови наступает через 2 ч, максимальный эффект - через 8 ч; противопаркинсонический эффект развивается через 30-90 мин, максимальный эффект - через 2 ч; снижение уровня СТГ происходит через 1-2 ч, максимальный эффект - через 4-8 недель терапии.

Комбипэк обладает фармакологическими свойствами, присущими теофиллину и сальбутамолу. Теофиллин относится к ингибиторам фосфодиэстразы, увеличивает накопление в тканях цАМФ, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Теофиллин расширяет бронхи, кровеносные сосуды (главным образом, сосуды головного мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, снижает давление в малом круге кровообращения. Оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений, почечный кровоток. Обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Угнетает агрегацию тромбоцитов.

Сальбутамол является селективным β₂-адреномиметиком. Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждает бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких; предотвращает выделение гистамина и факторов хемотаксиса нейтрофилов,

По своим фармакодинамическим эффектам Комбипэк является препаратом с медленным высвобождением теофиллина и сальбутамола, поэтому препарат не назначается для купирования неотложных состояний.

Бронходилатирующее действие Комбипэка развивается постепенно через 30 минут, выраженно проявляется через 3-6 ч после приема. Активные компоненты препарата высвобождаются из полимерной матрицы дозированно, за счет чего обеспечиваются постоянные концентрации их в крови в течение 10-12 ч, а стойкий клинический эффект достигается через несколько дней лечения. Эффективная концентрация теофиллина в крови в течение суток поддерживается приемом препарата 2 раза в день.

Назначение Комбипэка приводит к аддитивности или потенцированию бронхорасширяющего эффекта теофиллина и сальбутамола, так как уже через неделю отмечается максимальное увеличение показателей ФВД со значительным снижением бронхиального сопротивления.

После приема внутрь абсорбция бромокриптина из ЖКТ составляет 28%. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Биодоступность - 6%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 1-3 ч. T_1/2 двухфазный: 4-4.5 ч в α-фазе, 1 ч - в терминальной фазе.

Связывание с альбуминами плазмы - 90-96%.

Выводится преимущественно с калом - 85.6% и в незначительной степени с мочой - 2.5-5.5%.

При однократном применении таблеток Комбипэк процессы всасывания и выведения активных веществ протекают медленно: максимальная концентрация как теофиллина, так и сальбутамола в крови определяется через 3-9 ч и достигает уровня 4,07± 0,24 мкг/мл для теофиллина и 6,58±0,49 нг/мл для сальбутамола. Период полуабсорбции составляет 1,38±0,79 ч для теофиллина и 1,43±0,63 ч для сальбутамола, а период полувыведения - 11,7±8,3 ч и 7,15±2,55 ч соответственно. Среднее время удерживания активных веществ составляет 19±11,4 ч для теофиллина и 12,7±3,2 ч для сальбутамола.

Однако максимальная концентрация теофиллина и сальбутамола в сыворотке крови пациентов не достигает того уровня, который, согласно литературным данным, соответствует терапевтическому.

При многократном применении таблеток значение равновесной концентрации для теофиллина составило 6,67±1,17 мкг/мл; для сальбутамола - 4,25±0,591 нг/мл.

Абсолютная биодоступность теофиллина в таблетках Комбипэк составляет 56,6 %. Объем распределения теофиллина 0,536±0,124 л, сальбутамола - 11,6±2,3 л.

Теофиллин подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Экскретируется в основном почками, частично выделяется с грудным молоком. В неизмененном виде у взрослых выводится 10 % теофиллина.

Сальбутамол подвергается биотрансформации в печени. Выводится с мочой и желчью, преимущественно в неизмененном виде (90 %) или в форме глюкуронида.

В случае диагностирования беременности на фоне терапии бромокриптином его применение следует прекратить, за исключением случаев необходимости продолжения терапии по медицинским показаниям.

Противопоказано применение в период лактации, за исключением необходимости подавления лактации по медицинским показаниям.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 7 лет. С осторожностью назначают детям и подросткам в возрасте от 7 до 18 лет.

С осторожностью назначать пожилым пациентам, лечение следует начинать с самой низкой дозы в соответствующем диапазоне доз.

С осторожностью применяют при паркинсонизме с признаками деменции, при одновременном проведении антигипертензивной терапии, у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, указаниями в анамнезе на кровотечение из ЖКТ.

Поскольку в первые дни лечения возможны гипотензивные реакции, состояние беспокойства, необходим регулярный контроль АД и состояния пациента.

Большинство побочных эффектов бромокриптина обычно уменьшается или исчезает при снижении дозы. В начале лечения рекомендуется назначить противорвотное средство за 1 ч до приема бромокриптина.

Женщинам с регулярным менструальным циклом, получающим бромокриптин длительно, показано регулярное (1 раз в год) гинекологическое обследование, желательно с цитологическим исследованием тканей шейки матки и эндометрия. После наступления менопаузы такое обследование проводят ежемесячно в течение полугода.

При аденоме гипофиза, которая сопровождается значительным увеличением размеров турецкого седла и нарушением полей зрения, бромокриптин назначают только в тех случаях, когда хирургическое лечение и лучевая терапия оказались неэффективными.

Лечение бромокриптином может восстанавливать нормальную репродуктивную функцию. Для предотвращения нежелательной беременности следует использовать надежные противозачаточные средства (за исключением гормональных контрацептивов).

При назначении бромокриптина по поводу мастопатии следует исключить наличие злокачественной опухоли.

При болезни Паркинсона и синдроме паркинсонизма комбинированное применение бромокриптина и леводопы приводит к повышению клинического эффекта, что позволяет уменьшить дозу леводопы вплоть до полной отмены. Это является особенно важным для больных, у которых на фоне лечения леводопой развиваются моторные нарушения, а также отсутствует стабильный терапевтический эффект.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Эффективность действия теофиллина может уменьшаться у курящих.

Соблюдать осторожность при употреблении больших количеств кофеинсодержащих продуктов или напитков в период лечения.

С учетом профиля побочных эффектов не рекомендуется при приеме препарата управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Комбипэк не предназначен для купирования неотложных состояний. Лечение пролонгированными формами проводится при периодическом контроле концентрации теофиллина в крови.

Лекарственные препараты пролонгированного действия в значительной степени снижают вероятность появления дозозависимого побочного действия.

При одновременном применении с бромокриптином уменьшается эффективность антипсихотических средств антагонистов допаминовых рецепторов.

При одновременном применении с производными бутирофенона, фенотиазина возможно уменьшение эффектов бромокриптина.

У пациентов, одновременно получающих бромокриптин и симпатомиметики, наблюдались случаи развития сильной головной боли, артериальной гипертензии, судорог, нарушений функции сердца, психоза.

При одновременном применении с домперидоном возможно уменьшение эффекта бромокриптина при его назначении с целью уменьшения уровня пролактина.

При одновременном применении с леводопой усиливается противопаркинсоническое действие; с антигипертензивными препаратами - усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с эритромицином, джозамицином, другими макролидными антибиотиками, октреотидом возможно повышение концентрации бромокриптина в плазме крови; с этанолом - возможно усиление побочных эффектов бромокриптина.

Бромокриптин снижает эффективность пероральных контрацептивов.

Теофиллин повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов, минералкортикостероидов (гипернатриемия), средств для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность).

Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание теофиллина.

Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, карбамазепин, сульфинпиразон, аминоглутетимид, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы и морацизин, являясь индукторами микросомальных ферментов печени, повышают клиренс теофиллина, что может потребовать увеличения его дозы.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома Р 450 антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, эноксацином, небольшими дозами этанола, дисульфирамом, фторхинолонами, рекомбинантным интерфероном-альфа, метотрексатом, мексилетином, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия теофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

Теофиллин усиливает действие бета-адреномиметиков и диуретиков (в том числе за счет увеличения клубочковой фильтрации), снижает эффективность препаратов лития и бета-адреноблокаторов.

Теофиллин совместим со спазмолитиками, не применяют совместно с другими производными ксантина, с осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами.

Сальбутамол усиливает действие стимуляторов центральной нервной системы, кардиотропность гормонов щитовидной железы.

Сальбутамол повышает вероятность гликозидной интоксикации, снижает эффективность гипотензивных препаратов, нитратов.

Ксантины при одновременном применении с сальбутамолом повышают вероятность развития тахиаритмий; средства для ингаляционной анестезии, леводопа - тяжелых желудочковых аритмий.

Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты, усиливая действие сальбутамола, могут привести к резкому снижению АД.

Сальбутамол несовместим с неселективными бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение сальбутамола с антихолинергическими средствами (в том числе ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления.

Диуретики и глюкокортикостероиды усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Симптомы: гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в т.ч. с кровью), желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия кожи лица, тахикардия, желудочковые аритмии, головная боль, галлюцинации, бессонница, двигательное возбуждение, тревожность, светобоязнь, тремор, судороги. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей в возрасте от 16 до 18 лет без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, снижение АД, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией.

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, прием активированного угля, слабительных лекарственных средств, промывание кишечника комбинацией полиэтиленгликоля и электролитов, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ (эффективность не высока, перитонеальный диализ не эффективен), симптоматическая терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами при тахикардии. При возникновении судорог поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию. Для купирования судорог - в/в диазепам, 0,1-0,3 мг/кг (но не более 10 мг). При сильной тошноте и рвоте -метоклопрамид или ондансетрон (внутривенно).