Дексалгин и Трувада

Для приема внутрь: болевой синдром легкой и средней интенсивности при следующих заболеваниях и состояниях: острые и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, спондилоартрит, артроз, остеохондроз); дисменорея; зубная боль.

Для парентерального введения: купирование болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматическая боль, боль при почечной колике, альгодисменорея, ишиалгия, радикулит, невралгии, зубная боль); симптоматическое лечение острых и хронических воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты: анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит).

• лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Для в/в и в/м введения.

Рекомендуемая доза для взрослых: 50 мг каждые 8-12 ч. При необходимости возможно повторное введение препарата с 6-часовым интервалом. Суточная доза составляет 150 мг.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени и/или почек терапию следует начинать с более низких доз; суточная доза составляет 50 мг.

Препарат предназначен для краткосрочного (не более 2 дней) применения в период острого болевого синдрома. В дальнейшем возможен перевод пациента на анальгетики для приема внутрь.

Правила приготовления и введения растворов

Содержимое 1 ампулы (2 мл) медленно вводят глубоко в/м.

Содержимое 1 ампулы (2 мл) вводят путем медленной в/в инъекции продолжительностью не менее 15 сек.

Содержимое 1 ампулы (2 мл) разводят в 30-100 мл физиологического раствора, раствора глюкозы или раствора Рингера (лактата). Раствор следует готовить в асептических условиях и всегда защищать от воздействия дневного света. Разбавленный раствор (должен быть прозрачным) вводят путем медленной в/в инфузии продолжительностью 10-30 мин.

Взрослым по 1 таблетке внутрь, во время приема пищи или натощак.

Пожилым людям

С осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Пациентам с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) прием препарата Трувада 1 раз в день является безопасным и эффективным, поэтому нет необходимости корректировать дозу, у этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и концентрации фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Таблица 2. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

¹ при подсчетах использовали идеальную массу тела

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Трувада определяется индивидуально лечащим врачом.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, другие активные кровотечения (в т.ч. подозрение на внутричерепное кровотечение), антикоагулянтная терапия;
• желудочно-кишечные заболевания (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• тяжелые нарушения функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелая сердечная недостаточность;
• лечение болевого синдрома при аортокоронарном шунтировании;
• геморрагический диатез или другие нарушения коагуляции;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к декскетопрофену или другим НПВП или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Противопоказан для эпидурального, подоболочечного или внутриоболочечного введения из-за входящего в состав препарата этанола.

С осторожностью следует применять препарат при аллергических состояниях в анамнезе; нарушениях со стороны системы кроветворения; при СКВ или смешанных заболеваниях соединительной ткани; одновременно с другими лекарственными препаратами; в случае предрасположенности к гиповолемии; при ИБС; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

• пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также пациентам, которым необходим гемодиализ;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

• пожилой возраст;
• почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин;
• одновременный прием с диданозином.

Не рекомендуется принимать пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной маль-абсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0.1-1%) редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия; очень редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения; редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; редко - экстрасистолия, тахикардия, артериальная гипертензия, периферический отек, поверхностный тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: редко – брадипноэ; очень редко - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - абдоминальная боль, диспепсия, диарея, запор, гематемезис, сухость во рту; редко - эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, включая кровотечения и перфорации, анорексия, повышение активности печеночных ферментов, желтуха; очень редко - поражение поджелудочной железы, поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, почечная колика; очень редко - нефрит или нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: редко - у женщин - нарушение менструального цикла, у мужчин – нарушение функции предстательной железы.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, затруднение движений в суставах.

Дерматологические реакции: иногда - дерматит, сыпь, потливость; редко - угревая сыпь; очень редко – фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: редко – крапивница; очень редко - тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла), ангионевротический отек, аллергический дерматит.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, гипогликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны лабораторных показателей: редко - кетонурия, протеинурия.

Местные и общие реакции: часто - боль в месте инъекции; нечасто - воспалительная реакция, гематома, геморрагии в месте инъекции, чувство жара, озноб, утомление; редко - боль в спине, обморок, лихорадка; очень редко - анафилактический шок, отек лица.

Прочие: асептический менингит, возникающий преимущественно у пациентов с системной красной волчанкой или смешанными заболеваниями соединительной ткани, гематологические нарушения (пурпура, апластическая и гемолитическая анемии, редко - агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга).

Так как Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: нейтропения, анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия, гипергликемия, лактат-ацидоз, гипергриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, депрессия. Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, метеоризм, повышение активности амилазы, боль в животе, вздутие, панкреатит, диспепсия, повышение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия, гепатит, жировая дистрофия печени, повышение активности печеночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотранферазы, АЛТ, гамма-глутамилтранспептидазы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (макуло-папулезная сыпь, крапивница, везикулярно-булезная, пустулезная сыпь), изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение уровня креатинкиназы, рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), мышечная слабость, миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, в том числе острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, синдром Фанкони, почечная тубулопатия проксимального типа, интсрегициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, повышение концентрации креатинина, протеинурия, полиурия.

Прочие: астения, утомляемость.

НПВП. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающие действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов на уровне ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Анальгезирующее действие наступает через 30 мин после парентерального введения. Продолжительность анальгезирующего эффекта после введения в дозе 50 мг составляет 4-8 ч.

При комбинированной терапии с опиоидными анальгетиками декскетопрофена трометамол значительно (до 30-45%) снижает потребность в опиоидах.

Трувада - это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата.

Препарат Трувада обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Механизм действия

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизонроксила фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина .монофосфата. И эмтрицитабин, и тенофовир обладают специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), и вирусу гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием змтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Змфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И эмтрицитабина трифосфат, и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

Противовирусная активность

При использовании комбинированного препарата Трувада (эмтрицитабина и тенофовира дизонроксила фумарата) in vitro отмечался синергизм противовирусной акгивности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация эмтрицитабина ЕС₅₀ (ЕС₅₀ - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов), находилась в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль.

В культуре клеток эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (EC₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

Тенофовира дизопроксила фумарат

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль.

В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к эмтрицитабину и тенофовиру, возникновение которой было обусловлено мутациями (по типу замены) M184V/1 и K65R, соответственно.

Других механизмов появления резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было.

После в/м введения декскетопрофена трометамола C_max в сыворотке крови достигается в среднем через 20 мин (10-45 мин). AUC после однократного введения в дозе 25-50 мг пропорциональна дозе, как при в/м, так и при в/в введении. Соответствующие фармакокинетические параметры сходны после однократного и повторного в/м или в/в введения, что указывает на отсутствие кумуляции препарата.

Для декскетопрофена трометамола характерен высокий уровень связывания с белками плазмы (99%). Среднее значение V_d составляет менее 0.25 л/кг, время полураспределения - около 0.35 ч.

Главным путем элиминации декскетопрофена является его конъюгация с глюкуроновой кислотой с последующим выведением почками. T_1/2 декскетопрофена трометамола составляет около 1-2.7 ч.

У лиц пожилого возраста наблюдается увеличение продолжительности T_1/2 (как после однократного, так и после повторного в/м или в/в введения) в среднем до 48% и снижение общего клиренса препарата.

Одна таблетка препарата Трувада биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата Трувада натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 часов и от 0.5 до 4.1 часа, соответственно. В результате приема таблеток препарата Трувада с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом площадь под кривой «концентрация-время» и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15%, соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Эмтрицитабин

После перорального приема отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной лозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-0-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинстики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После перорального приема, у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через 2 часа после приема с нишей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 часов.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксила фумарат

Тенофовира дизпроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин

Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Препарат Трувада следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получавшим терапию препаратом Трувада с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У пациентов с нарушениями со стороны пищеварительной системы или желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе необходим постоянный контроль. В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения терапию препаратом следует отменить.

Т.к. все НПВП могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и увеличивать время кровотечения вследствие замедления синтеза простагландинов, в контролируемых клинических исследованиях было изучено одновременное назначение декскетопрофена трометамола и препаратов низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах в послеоперационном периоде. Никакого воздействия на параметры коагуляции не наблюдалось. Тем не менее, при одновременном назначении препарата с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови, необходим тщательный медицинский контроль.

Как и другие НПВП, препарат может приводить к повышению уровня креатинина и азота в плазме крови.

Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, препарат может оказывать побочное действие на мочевыделительную систему, что может привести к развитию гломерулонефрита, интерстициального нефрита, папиллярного некроза, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности.

На фоне терапии препаратом, как и другими НПВП, может наблюдаться небольшое преходящее повышение некоторых печеночных показателей, а также значительное повышение активности АСТ и АЛТ в сыворотке крови. При этом контроль функций печени и почек необходим у пациентов пожилого возраста. В случае значительного повышения соответствующих показателей декскетопрофена трометамол следует отменить.

Как и другие НПВП, декскетопрофена трометамол может маскировать симптомы инфекционных заболеваний. В случае появления симптомов бактериальной инфекции или ухудшения самочувствия на фоне терапии препаратом пациент должен сообщить об этом врачу.

В каждой ампуле препарата содержится 200 мг этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным головокружением и сонливостью на фоне лечения декскетопрофена трометамолом возможно снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Общие

Трувада является комбинированным препаратом с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира. Поэтому это лекарственное средство не следует применять одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир. эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин или адефовир (из-за их сходства с эмтрицитабином). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир).

Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактатацидоз, гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами, были сообщения о лактатацидозе и выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. При появлении у пациента признаков лактатацидоза, клинических (со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, боли в животе; общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания; неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз, даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Препарат Трувада не следует применять для лечения хронической инфекции вируса гепатита В. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Трувада. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Пациенты, с нарушением функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, в основном, почками. Наблюдались нарушения со стороны почек, включая случаи почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения уровни креатинкиназы и синдром Фанкони (поражения канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира.

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина до начала терапии, а также во время терапии препаратом Трувада и по клиническим показаниям. У больных с угрозой почечной недостаточности следует проводить регулярный мониторинг клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.

Поэтому потенциальную пользу от приема препарата Трувада следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Не рекомендуется применять препарат Трувада у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин, а также у больных, которым необходим гемодиализ.

Следует избегать приема препарата одновременно с нефротоксическими препаратами или после недавнего применения таковых.

Влияние на костную систему

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения препаратом Трувада. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антирстровирусную терапию, наблюдалось перераспределение /накопление жировой клетчатки, включая центральное ожирение, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), уменьшение объема периферической жировой ткани (уменьшение жировой клетчатки в области конечностей), уменьшение подкожного жира в области лица, может быть гипертрофия молочных желез и «кушингоидный внешний вид». Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь установлена не была.

Ранняя вирусологическая неэффективность

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение; в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекция, вызванная Mycobacterium avium и/или Pneumocystis jirovecii, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, или туберкулез), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

Пациентам, принимающим препарат Трувада, необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Приведенное ниже лекарственное взаимодействие характерно для всех НПВП, включая декскетопрофена трометамол.

Нежелательные комбинации

Одновременное назначение нескольких НПВП, включая салицилаты в высоких дозах (более 3 г/сут), повышает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений и язвы вследствие синергизма действия.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, гепарином в дозах, превышающих профилактические, и тиклопидином повышается риск развития кровотечений в связи с ингибированием агрегации тромбоцитов и поражением слизистой оболочки ЖКТ.

НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови, вплоть до токсического, в связи с чем данный показатель необходимо контролировать при назначении, изменении дозы и после отмены НПВП.

При применении с метотрексатом в высоких дозах (15 мг/нед. и более) происходит повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВП.

При одновременном применении с гидантоинами и сульфаниламидными препаратами имеется риск усиления токсического действия этих препаратов.

Комбинации, требующие осторожности

При необходимости одновременного применения с диуретиками, ингибиторами АПФ следует учитывать, что терапия НПВП связана с риском развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (снижение гломерулярной фильтрации, обусловленное угнетением синтеза простагландинов). НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект некоторых препаратов. При одновременном назначении с диуретиками необходимо убедиться в том, что водный баланс пациента адекватен, и провести контроль функции почек перед назначением НПВП.

При одновременном применении с метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг/нед.) возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВП. Необходимо еженедельно контролировать число клеток крови в первые недели одновременной терапии. При наличии нарушения функции почек даже в легкой степени, а также у лиц пожилого возраста необходимо тщательное медицинское наблюдение.

При одновременном применении с пентоксифиллином повышается риск развития кровотечений. Необходим интенсивный клинический мониторинг и частый контроль времени кровотечения (времени свертываемости крови).

При одновременном применении с зидовудином существует риск повышения токсического действия на эритроциты, обусловленного воздействием на ретикулоциты, с развитием тяжелой анемии через неделю после назначения НПВП. Необходим контроль всех клеток крови и ретикулоцитов через 1-2 нед. после начала терапии НПВП.

Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины вследствие вытеснения ее из мест связывания с белками плазмы под влиянием НПВП.

При одновременном применении с препаратами низкомолекулярного гепарина повышается риск развития кровотечений.

Комбинации, которые необходимо принимать во внимание

НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов, что обусловлено ингибированием синтеза простагландинов.

При одновременном применении с циклоспорином и такролимусом НПВП могут усиливать нефротоксичность, что опосредовано действием почечных простагландинов. Во время проведения комбинированной терапии необходимо контролировать функцию почек.

При одновременном назначении с тромболитиками повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с пробенецидом возможно повышение концентраций НПВП в плазме, что может быть обусловлено ингибированием почечной секреции и/или конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Это требует коррекции дозы НПВП.

НПВП могут вызывать повышение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

В связи с теоретическим риском изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов, НПВП не следует назначать ранее чем через 8-12 сут после отмены мифепристона.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, указывают на высокий риск развития судорог при назначении НПВП на фоне терапии ципрофлоксацином в высоких дозах.

Фармацевтическое взаимодействие

Декскетопрофена трометамол нельзя смешивать в одном шприце с раствором допамина, прометазина, пентазоцина, петидина или гидроксизина (образуется осадок).

Декскетопрофена трометамол можно смешивать в одном шприце с раствором гепарина, лидокаина, морфина и теофиллина.

Разбавленный раствор декскетопрофена трометамола для инфузий нельзя смешивать с прометазином или пентазоцином.

Разбавленный раствор декскетопрофена трометамола для инфузий совместим со следующими растворами для инъекций: допамина, гепарина, гидроксизина, лидокаина, морфина, петидина и теофиллина.

При хранении разбавленных растворов декскетопрофена трометамола для инфузий в пластиковых контейнерах или при использовании инфузионных систем, изготовленных из этилвинилацетата, целлюлозы пропионата, полиэтилена низкой плотности или поливинилхлорида, абсорбции действующего вещества перечисленными материалами не происходит.

Следует с осторожностью назначать препарат Трувада с диданозином. Совместное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводит к усилению действия диданозина. В результате увеличения содержания препарата в организме, за больными, одновременно получающими терапию тенофовиром и диданозином, следует вести тщательное наблюдение побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пациентов, которые получали тенофовир и диданозин в дозе 400 мг в сутки, наблюдалось уменьшение количества CD4+ лимфоцитов. Взрослым пациентам с массой тела более 60 кг, дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Пациентам, у которых появились побочные явления, связанные с диданозином, следует прекратить прием диданозина.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрацию тенофовира, поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, которые принимают препарат Трувада одновременно с этими препаратами. При совместном назначении рекомендуется принимать атазанавир, в комбинации с ритонавиром (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг). Не следует принимать одновременно атазанавир и препарат Трувада без ритонавира.

В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и индинавиром, либо ставудином, фамцикловиром и зидовудином. Также не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, либо эфавиренцем, эмтрицитабином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром. метадоном, нсльфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение тенофовира с препаратами, которые влияют на функцию почек или уменьшают/прекращают активную канальцевую секрецию, может увеличить концентрацию тенофовира в сыворотке крови и /или увеличить концентрацию совместно применяемых препаратов, выводимых через почки.

Клинические данные по применению препарата Трувада в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости - проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.