Дексалгин и Циметидин

Для приема внутрь: болевой синдром легкой и средней интенсивности при следующих заболеваниях и состояниях: острые и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, спондилоартрит, артроз, остеохондроз); дисменорея; зубная боль.

Для парентерального введения: купирование болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматическая боль, боль при почечной колике, альгодисменорея, ишиалгия, радикулит, невралгии, зубная боль); симптоматическое лечение острых и хронических воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты: анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит).

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, профилактика обострений язвенной болезни, симптоматические язвы, эрозивный и рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога (связанная с гиперхлоргидрией), профилактика эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ, профилактика рецидивов кровотечений из верхних отделов ЖКТ и в послеоперационном периоде, системный мастоцитоз, полиэндокринный аденоматоз.

В качестве вспомогательной терапии - недостаточность ферментов поджелудочной железы, крапивница (острая форма), ревматоидный артрит.

Для в/в и в/м введения.

Рекомендуемая доза для взрослых: 50 мг каждые 8-12 ч. При необходимости возможно повторное введение препарата с 6-часовым интервалом. Суточная доза составляет 150 мг.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени и/или почек терапию следует начинать с более низких доз; суточная доза составляет 50 мг.

Препарат предназначен для краткосрочного (не более 2 дней) применения в период острого болевого синдрома. В дальнейшем возможен перевод пациента на анальгетики для приема внутрь.

Правила приготовления и введения растворов

Содержимое 1 ампулы (2 мл) медленно вводят глубоко в/м.

Содержимое 1 ампулы (2 мл) вводят путем медленной в/в инъекции продолжительностью не менее 15 сек.

Содержимое 1 ампулы (2 мл) разводят в 30-100 мл физиологического раствора, раствора глюкозы или раствора Рингера (лактата). Раствор следует готовить в асептических условиях и всегда защищать от воздействия дневного света. Разбавленный раствор (должен быть прозрачным) вводят путем медленной в/в инфузии продолжительностью 10-30 мин.

Схема лечения устанавливается индивидуально.

Для взрослых при приеме внутрь разовая доза составляет 100-800 мг.

При в/в инъекции разовая доза составляет 200 мг, при в/в инфузии 400 мг, для продолжительной в/в инфузии рекомендуется доза 50-100 мг/ч.

При в/м введении разовая доза составляет 200 мг.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 2.4 г независимо от пути введения.

Максимальная доза для детей старше 1 года при приеме внутрь или парентеральном применении - 25-30 мг/кг/сут в разделенных дозах; для детей в возрасте до 1 года - 20 мг/кг/сут.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, другие активные кровотечения (в т.ч. подозрение на внутричерепное кровотечение), антикоагулянтная терапия;
• желудочно-кишечные заболевания (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• тяжелые нарушения функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелая сердечная недостаточность;
• лечение болевого синдрома при аортокоронарном шунтировании;
• геморрагический диатез или другие нарушения коагуляции;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к декскетопрофену или другим НПВП или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Противопоказан для эпидурального, подоболочечного или внутриоболочечного введения из-за входящего в состав препарата этанола.

С осторожностью следует применять препарат при аллергических состояниях в анамнезе; нарушениях со стороны системы кроветворения; при СКВ или смешанных заболеваниях соединительной ткани; одновременно с другими лекарственными препаратами; в случае предрасположенности к гиповолемии; при ИБС; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0.1-1%) редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия; очень редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения; редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; редко - экстрасистолия, тахикардия, артериальная гипертензия, периферический отек, поверхностный тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: редко – брадипноэ; очень редко - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - абдоминальная боль, диспепсия, диарея, запор, гематемезис, сухость во рту; редко - эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, включая кровотечения и перфорации, анорексия, повышение активности печеночных ферментов, желтуха; очень редко - поражение поджелудочной железы, поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, почечная колика; очень редко - нефрит или нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: редко - у женщин - нарушение менструального цикла, у мужчин – нарушение функции предстательной железы.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, затруднение движений в суставах.

Дерматологические реакции: иногда - дерматит, сыпь, потливость; редко - угревая сыпь; очень редко – фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: редко – крапивница; очень редко - тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла), ангионевротический отек, аллергический дерматит.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, гипогликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны лабораторных показателей: редко - кетонурия, протеинурия.

Местные и общие реакции: часто - боль в месте инъекции; нечасто - воспалительная реакция, гематома, геморрагии в месте инъекции, чувство жара, озноб, утомление; редко - боль в спине, обморок, лихорадка; очень редко - анафилактический шок, отек лица.

Прочие: асептический менингит, возникающий преимущественно у пациентов с системной красной волчанкой или смешанными заболеваниями соединительной ткани, гематологические нарушения (пурпура, апластическая и гемолитическая анемии, редко - агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, снижение всасывания витамина B₁₂; при резкой отмене - рецидив язвенной болезни.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, депрессия, галлюцинации, эмоциональная лабильность, беспокойство, возбуждение, головная боль, нервозность, психоз, спутанность сознания (чаще у пожилых больных при нарушении функции печени и/или почек), снижение либидо, гипертермия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия, ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы: возможны (особенно при применении в высоких дозах у мужчин) гинекомастия, снижение потенции.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, апластическая и гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, AV-блокада, при быстром в/в введении - аритмии (в исключительных случаях - асистолия), снижение АД, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины), задержка мочеиспускания.

Со стороны костно-мышечной системы: полимиозит, миалгия, артралгия.

Прочие: выпадение волос.

НПВП. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающие действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов на уровне ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Анальгезирующее действие наступает через 30 мин после парентерального введения. Продолжительность анальгезирующего эффекта после введения в дозе 50 мг составляет 4-8 ч.

При комбинированной терапии с опиоидными анальгетиками декскетопрофена трометамол значительно (до 30-45%) снижает потребность в опиоидах.

Блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов I поколения. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина.

Индуцирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению ее повреждений, связанных с воздействием соляной кислоты (в т.ч. прекращению желудочно-кишечных кровотечений и рубцеванию стрессовых язв), путем увеличения образования желудочной слизи, повышения концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Уменьшает концентрацию восстановленного цитохрома P450 и значительно подавляет анилингидроксилазную активность микросомальных ферментов печени. Не влияет на адренорецепторы, не оказывает местноанестезирующего действия.

При крапивнице блокирует гистаминовые H₂-рецепторы в кровеносных сосудах кожи, частично ответственных за развитие воспалительной реакции. Оказывает антиандрогенное действие (блокирует дигидротестостерон). Вызывает транзиторное (не имеющее клинического значения) повышение концентрации пролактина (только при в/в струйном введении).

После приема внутрь в дозе 300 мг терапевтическое действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 4-5 ч.

После в/м введения декскетопрофена трометамола C_max в сыворотке крови достигается в среднем через 20 мин (10-45 мин). AUC после однократного введения в дозе 25-50 мг пропорциональна дозе, как при в/м, так и при в/в введении. Соответствующие фармакокинетические параметры сходны после однократного и повторного в/м или в/в введения, что указывает на отсутствие кумуляции препарата.

Для декскетопрофена трометамола характерен высокий уровень связывания с белками плазмы (99%). Среднее значение V_d составляет менее 0.25 л/кг, время полураспределения - около 0.35 ч.

Главным путем элиминации декскетопрофена является его конъюгация с глюкуроновой кислотой с последующим выведением почками. T_1/2 декскетопрофена трометамола составляет около 1-2.7 ч.

У лиц пожилого возраста наблюдается увеличение продолжительности T_1/2 (как после однократного, так и после повторного в/м или в/в введения) в среднем до 48% и снижение общего клиренса препарата.

После приема внутрь циметидин полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь на пустой желудок, второй пик может наблюдаться через 3 ч. При приеме пищи время достижения C_max увеличивается до 2 ч. Метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Биодоступность циметидина после приема внутрь составляет 60-70%. Частично метаболизируется в печени с образованием сульфоксида и гидроксиметилциметидина.

Циметидин широко распределяется в тканях организме, V_d составляет около 1 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 20%.

T_1/2 составляет около 2 ч и увеличивается при нарушении функции почек. Выводится главным образом с мочой в неизмененном виде.

Циметидин удаляется из организма при гемодиализе, но незначительно выводится при перитонеальном диализе.

У пациентов с ожогами клиренс циметидина увеличивается.

Циметидин может ингибировать метаболизм в печени других препаратов, связываясь с изоферментами системы цитохрома P450, особенно с CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4.

С осторожностью применять при беременности и в период лактации.

Следует иметь в виду, что циметидин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применять у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

У пациентов пожилого возраста возможно обратимое нарушение сознания.

У пациентов с нарушениями со стороны пищеварительной системы или желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе необходим постоянный контроль. В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения терапию препаратом следует отменить.

Т.к. все НПВП могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и увеличивать время кровотечения вследствие замедления синтеза простагландинов, в контролируемых клинических исследованиях было изучено одновременное назначение декскетопрофена трометамола и препаратов низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах в послеоперационном периоде. Никакого воздействия на параметры коагуляции не наблюдалось. Тем не менее, при одновременном назначении препарата с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови, необходим тщательный медицинский контроль.

Как и другие НПВП, препарат может приводить к повышению уровня креатинина и азота в плазме крови.

Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, препарат может оказывать побочное действие на мочевыделительную систему, что может привести к развитию гломерулонефрита, интерстициального нефрита, папиллярного некроза, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности.

На фоне терапии препаратом, как и другими НПВП, может наблюдаться небольшое преходящее повышение некоторых печеночных показателей, а также значительное повышение активности АСТ и АЛТ в сыворотке крови. При этом контроль функций печени и почек необходим у пациентов пожилого возраста. В случае значительного повышения соответствующих показателей декскетопрофена трометамол следует отменить.

Как и другие НПВП, декскетопрофена трометамол может маскировать симптомы инфекционных заболеваний. В случае появления симптомов бактериальной инфекции или ухудшения самочувствия на фоне терапии препаратом пациент должен сообщить об этом врачу.

В каждой ампуле препарата содержится 200 мг этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным головокружением и сонливостью на фоне лечения декскетопрофена трометамолом возможно снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями органов кроветворения, печеночной и/или почечной недостаточностью, циррозом печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, угнетением иммунитета, у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Перед началом лечения необходимо исключить возможность наличия злокачественного заболевания пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов пожилого возраста, при тяжелых заболеваниях, при нарушениях функции почек возможно обратимое нарушение сознания.

Циметидин нежелательно отменять резко из-за опасности рецидива язвенной болезни. При длительном применении необходим систематический контроль функционального состояния печени и картины периферической крови.

Не рекомендуется одновременное применение циметидина и препаратов, угнетающих кроветворение.

Приведенное ниже лекарственное взаимодействие характерно для всех НПВП, включая декскетопрофена трометамол.

Нежелательные комбинации

Одновременное назначение нескольких НПВП, включая салицилаты в высоких дозах (более 3 г/сут), повышает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений и язвы вследствие синергизма действия.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, гепарином в дозах, превышающих профилактические, и тиклопидином повышается риск развития кровотечений в связи с ингибированием агрегации тромбоцитов и поражением слизистой оболочки ЖКТ.

НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови, вплоть до токсического, в связи с чем данный показатель необходимо контролировать при назначении, изменении дозы и после отмены НПВП.

При применении с метотрексатом в высоких дозах (15 мг/нед. и более) происходит повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВП.

При одновременном применении с гидантоинами и сульфаниламидными препаратами имеется риск усиления токсического действия этих препаратов.

Комбинации, требующие осторожности

При необходимости одновременного применения с диуретиками, ингибиторами АПФ следует учитывать, что терапия НПВП связана с риском развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (снижение гломерулярной фильтрации, обусловленное угнетением синтеза простагландинов). НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект некоторых препаратов. При одновременном назначении с диуретиками необходимо убедиться в том, что водный баланс пациента адекватен, и провести контроль функции почек перед назначением НПВП.

При одновременном применении с метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг/нед.) возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВП. Необходимо еженедельно контролировать число клеток крови в первые недели одновременной терапии. При наличии нарушения функции почек даже в легкой степени, а также у лиц пожилого возраста необходимо тщательное медицинское наблюдение.

При одновременном применении с пентоксифиллином повышается риск развития кровотечений. Необходим интенсивный клинический мониторинг и частый контроль времени кровотечения (времени свертываемости крови).

При одновременном применении с зидовудином существует риск повышения токсического действия на эритроциты, обусловленного воздействием на ретикулоциты, с развитием тяжелой анемии через неделю после назначения НПВП. Необходим контроль всех клеток крови и ретикулоцитов через 1-2 нед. после начала терапии НПВП.

Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины вследствие вытеснения ее из мест связывания с белками плазмы под влиянием НПВП.

При одновременном применении с препаратами низкомолекулярного гепарина повышается риск развития кровотечений.

Комбинации, которые необходимо принимать во внимание

НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов, что обусловлено ингибированием синтеза простагландинов.

При одновременном применении с циклоспорином и такролимусом НПВП могут усиливать нефротоксичность, что опосредовано действием почечных простагландинов. Во время проведения комбинированной терапии необходимо контролировать функцию почек.

При одновременном назначении с тромболитиками повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с пробенецидом возможно повышение концентраций НПВП в плазме, что может быть обусловлено ингибированием почечной секреции и/или конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Это требует коррекции дозы НПВП.

НПВП могут вызывать повышение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

В связи с теоретическим риском изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов, НПВП не следует назначать ранее чем через 8-12 сут после отмены мифепристона.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, указывают на высокий риск развития судорог при назначении НПВП на фоне терапии ципрофлоксацином в высоких дозах.

Фармацевтическое взаимодействие

Декскетопрофена трометамол нельзя смешивать в одном шприце с раствором допамина, прометазина, пентазоцина, петидина или гидроксизина (образуется осадок).

Декскетопрофена трометамол можно смешивать в одном шприце с раствором гепарина, лидокаина, морфина и теофиллина.

Разбавленный раствор декскетопрофена трометамола для инфузий нельзя смешивать с прометазином или пентазоцином.

Разбавленный раствор декскетопрофена трометамола для инфузий совместим со следующими растворами для инъекций: допамина, гепарина, гидроксизина, лидокаина, морфина, петидина и теофиллина.

При хранении разбавленных растворов декскетопрофена трометамола для инфузий в пластиковых контейнерах или при использовании инфузионных систем, изготовленных из этилвинилацетата, целлюлозы пропионата, полиэтилена низкой плотности или поливинилхлорида, абсорбции действующего вещества перечисленными материалами не происходит.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, возможно уменьшение абсорбции циметидина.

При одновременном применении с пероральными гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины в редких случаях наблюдалась гипогликемия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами повышается концентрация трициклических антидепрессантов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с алпразоламом, хлордиазепоксидом, клобазамом, клоразепатом, диазепамом, флуразепамом, нитразепамом, триазоламом повышается концентрация бензодиазепинов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление седативного действия.

При одновременном применении повышается концентрация альфентанила в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина.

При одновременном применении с атенололом описан случай развития выраженной брадикардии.

Возможно повышение биодоступности бензилпенициллина при одновременном приеме внутрь.

При одновременном применении с бопиндололом повышается концентрация бопиндолола в плазме крови; с бупивакаином - возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с вальпроевой кислотой - незначительно уменьшается клиренс вальпроата натрия, что может иметь клиническое значение; с варфарином - возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

При одновременном применении с векурония хлоридом усиливаются эффекты векурония хлорида; с верапамилом - усиливаются эффекты верапамила; с галлопамилом - повышается биодоступность галлопамила на 40-50%; с дапсоном - повышается концентрация дапсона в плазме крови.

При одновременном применении с дигоксином возможно как повышение, так и снижение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом имеется сообщение о небольшом повышении концентрации дизопирамида в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином повышается концентрация дилтиазема и нифедипина в плазме крови вследствие ингибирования их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема и нифедипина.

При одновременном применении с залцитабином повышается концентрация залцитабина в плазме крови; с зидовудином - уменьшается почечная секреция зидовудина, при этом его концентрация в плазме крови практически не меняется.

При одновременном применении с индометацином наблюдается некоторое уменьшение концентрации индометацина в плазме крови практически без изменения его противовоспалительного действия.

У пациентов, получающих карбамазепин, возможно транзиторное повышение его концентрации в плазме крови в течение нескольких дней после начала приема циметидина, что может сопровождаться усилением побочных эффектов.

При одновременном применении с карведилолом увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с кармустином усиливается миелодепрессия, возникает риск развития тяжелой нейтропении и тромбоцитопении.

При одновременном применении уменьшается абсорбция кетоконазола и итраконазола из ЖКТ.

Описан случай повышения концентрации клозапина в плазме крови и развития токсического действия при одновременном применении циметидина с клозапином.

При одновременном применении с лацидипином, нимодипином, низольдипином, нитрендипином, фелодипином повышается концентрация в плазме крови блокаторов кальциевых каналов.

При одновременном применении возможно некоторое уменьшение абсорбции левотироксина из ЖКТ.

При одновременном применении умеренно уменьшается клиренс лидокаина и повышается его концентрация в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

При одновременном применении с лоратадином повышается концентрация лоратадина в плазме крови, усиления побочных эффектов не отмечено; с лорноксикамом - повышается концентрация лорноксикама в плазме крови; с мебендазолом - повышается концентрация мебендазола в плазме крови и усиливается его эффективность.

При одновременном применении циметидин может уменьшать побочные эффекты мексилетина на ЖКТ.

При одновременном применении с мелфаланом повышается его биодоступность; с метадоном - описаны случаи развития апноэ у пациентов пожилого возраста; с метформином - возможно уменьшение клиренса метформина, риск развития лактоацидоза.

При одновременном применении с моклобемидом повышается концентрация моклобемида в плазме крови, усиливаются побочные эффекты; с морацизином - повышается концентрация морацизина в плазме крови; с морфином - возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание; с небивололом - возможно повышение концентрации небиволола в плазме крови.

При одновременном применении с пароксетином возможно повышение концентрации пароксетина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма и уменьшения выведения, возникает риск усиления побочного действия; с пиндололом - возможно увеличение концентрации пиндолола в плазме крови; с пирензепином - имеются сообщения о повышении клинической эффективности циметидина; с празиквантелом - значительно повышается концентрация празиквантела в плазме крови; с прокаинамидом - повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и возникает риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек. Это обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на 1/3 и более.

При одновременном применении с пропафеноном возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и увеличение продолжительности QRS.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и метопролола. Возможно развитие артериальной гипотензии, а также усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

При одновременном применении с риодипином повышается концентрация риодипина в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с рифампицином повышается внепочечный клиренс циметидина на 50%, что, по-видимому, обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием рифампицина. Поскольку общий клиренс не меняется, полагают, что данное взаимодействие имеет небольшое клиническое значение.

При одновременном применении с сертралином умеренно повышается концентрация сертралина в плазме крови; с сукральфатом - нельзя исключить некоторого уменьшения биодоступности циметидина; с теофиллином - повышается концентрация теофиллина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма в печени (преимущественно N-деметилирования) под влиянием циметидина, развивается токсическое действие теофиллина.

При одновременном применении с терфенадином описан случай развития желудочковой аритмии типа "пируэт", по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма терфенадина под влиянием циметидина, который является неспецифическим ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фениндионом усиливается антикоагулянтное действие фениндиона вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина, который является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фенитоином повышается концентрация фенитоина в плазме крови и развивается токсическое действие, очень редко - миелодепрессия.

При одновременном применении с фентанилом возможно усиление эффектов фентанила; с флекаинидом - повышается концентрация флекаинида в плазме крови вследствие уменьшения его почечного клиренса и метаболизма в печени под влиянием циметидина; с флувастатином - возможно повышение абсорбции флувастатина; с фторурацилом - повышается концентрация фторурацила в плазме крови на 75%, усиливаются побочные эффекты фторурацила.

При одновременном применении с хинидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных эффектов; с хинином - возможно уменьшение выведения хинина и увеличение его T_1/2, имеется риск усиления побочных эффектов; с хлорамфениколом - описаны случаи развития тяжелой апластической анемии; с хлорпромазином - имеются сообщения как об уменьшении, так и о повышении концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови; с циталопрамом - возможно повышение концентрации циталопрама в плазме крови; с эналаприлом - увеличение T_1/2 эналаприла и повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении повышается концентрация в плазме крови эноксацина (при в/в введении), флероксацина (при в/в введении), пефлоксацина (при приеме внутрь); с эпирубицином - повышается концентрация эпирубицина в плазме крови; с эритромицином - циметидин ингибирует процесс N-деметилирования эритромицина, поэтому его метаболизм и клиренс из организма замедляются, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и возможному развитию побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта в животе).