Дексалгин и Зетамакс Ретард

Для приема внутрь: болевой синдром легкой и средней интенсивности при следующих заболеваниях и состояниях: острые и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, спондилоартрит, артроз, остеохондроз); дисменорея; зубная боль.

Для парентерального введения: купирование болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматическая боль, боль при почечной колике, альгодисменорея, ишиалгия, радикулит, невралгии, зубная боль); симптоматическое лечение острых и хронических воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты: анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит).

Лечение от легких до средней степени тяжести инфекций определенной локализации, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов:

• острый бактериальный синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae;
• внебольничная пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae (при возможности пероральной терапии).

Для в/в и в/м введения.

Рекомендуемая доза для взрослых: 50 мг каждые 8-12 ч. При необходимости возможно повторное введение препарата с 6-часовым интервалом. Суточная доза составляет 150 мг.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени и/или почек терапию следует начинать с более низких доз; суточная доза составляет 50 мг.

Препарат предназначен для краткосрочного (не более 2 дней) применения в период острого болевого синдрома. В дальнейшем возможен перевод пациента на анальгетики для приема внутрь.

Правила приготовления и введения растворов

Содержимое 1 ампулы (2 мл) медленно вводят глубоко в/м.

Содержимое 1 ампулы (2 мл) вводят путем медленной в/в инъекции продолжительностью не менее 15 сек.

Содержимое 1 ампулы (2 мл) разводят в 30-100 мл физиологического раствора, раствора глюкозы или раствора Рингера (лактата). Раствор следует готовить в асептических условиях и всегда защищать от воздействия дневного света. Разбавленный раствор (должен быть прозрачным) вводят путем медленной в/в инфузии продолжительностью 10-30 мин.

Полный курс антибактериальной терапии препаратом Зетамакс ретард предполагает его однократный прием внутрь в дозе 2 г.

Содержимое флакона растворяют в 60 мл воды. Перед употреблением хорошо взбалтывают и принимают однократно внутрь. Препарат следует принимать натощак по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, другие активные кровотечения (в т.ч. подозрение на внутричерепное кровотечение), антикоагулянтная терапия;
• желудочно-кишечные заболевания (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• тяжелые нарушения функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);
• бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелая сердечная недостаточность;
• лечение болевого синдрома при аортокоронарном шунтировании;
• геморрагический диатез или другие нарушения коагуляции;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к декскетопрофену или другим НПВП или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Противопоказан для эпидурального, подоболочечного или внутриоболочечного введения из-за входящего в состав препарата этанола.

С осторожностью следует применять препарат при аллергических состояниях в анамнезе; нарушениях со стороны системы кроветворения; при СКВ или смешанных заболеваниях соединительной ткани; одновременно с другими лекарственными препаратами; в случае предрасположенности к гиповолемии; при ИБС; у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

• тяжелая печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам.

Эффективность и безопасность применения препарата Зетамакс ретард у детей в возрасте 12 лет и младше не изучалась.

С осторожностью назначают препарат при нарушениях функции печени (т.к. азитромицин выводится преимущественно печенью), при терминальной почечной недостаточности (СКФ ниже 10 мл/мин), т.к. опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, при аритмиях (возможно развитие желудочковых аритмий и удлинение интервала QT).

Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0.1-1%) редко (0.01-0.1%), очень редко (менее 0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия; очень редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия.

Со стороны органов чувств: нечасто - нечеткость зрения; редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; редко - экстрасистолия, тахикардия, артериальная гипертензия, периферический отек, поверхностный тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: редко – брадипноэ; очень редко - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - абдоминальная боль, диспепсия, диарея, запор, гематемезис, сухость во рту; редко - эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, включая кровотечения и перфорации, анорексия, повышение активности печеночных ферментов, желтуха; очень редко - поражение поджелудочной железы, поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, почечная колика; очень редко - нефрит или нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: редко - у женщин - нарушение менструального цикла, у мужчин – нарушение функции предстательной железы.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, затруднение движений в суставах.

Дерматологические реакции: иногда - дерматит, сыпь, потливость; редко - угревая сыпь; очень редко – фотосенсибилизация.

Аллергические реакции: редко – крапивница; очень редко - тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла), ангионевротический отек, аллергический дерматит.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, гипогликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны лабораторных показателей: редко - кетонурия, протеинурия.

Местные и общие реакции: часто - боль в месте инъекции; нечасто - воспалительная реакция, гематома, геморрагии в месте инъекции, чувство жара, озноб, утомление; редко - боль в спине, обморок, лихорадка; очень редко - анафилактический шок, отек лица.

Прочие: асептический менингит, возникающий преимущественно у пациентов с системной красной волчанкой или смешанными заболеваниями соединительной ткани, гематологические нарушения (пурпура, апластическая и гемолитическая анемии, редко - агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга).

При приеме препарата Зетамакс ретард однократно в дозе 2.0 г наиболее часто наблюдаются легкие или умеренно выраженные нежелательные реакции со стороны ЖКТ: диарея/неустойчивый стул (11.6%), тошнота (3.9%), боль в животе (2.7%), головная боль (1.3%) и рвота (1.1%). Частота желудочно-кишечных нарушений, связанных с применением препарата Зетамакс ретард и препаратов сравнения составляла 17.2% и 9.7% соответственно. Частота остальных связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, получавших Зетамакс ретард, не превышала 1%.

Нежелательные явления, встречавшиеся с частотой менее 1% у пациентов, принимавших Зетамакс ретард, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в груди, аритмии* (в т.ч. желудочковая тахикардия и артериальная гипотензия), редко - удлинение интервала QT* и экстрасистолия типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, кандидоз полости рта, неустойчивый стул, анорексия*, рвота*/диарея*, в редких случаях приводившие к дегидратации, псевдомембранозный колит*, панкреатит*, редкие случаи изменения цвета языка*.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит, интерстициальный нефрит*, острая почечная недостаточность*, кандидоз*.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, судороги*, головная боль*, сонливость*, гиперактивность*, нервозность*, ажитация* и обмороки*, агрессивные реакции* и тревога*.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушения слуха* (в т.ч. снижение слуха, глухота и/или шум в ушах).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени* (включая гепатит и холестатическую желтуху), редкие случаи некроза печени* и печеночной недостаточности*, которые иногда приводили к летальному исходу.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, артралгии*, отеки*, ангионевротический отек*, реакции фоточувствительности*; редко - серьезные кожные реакции* (включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), анафилаксия* (в редких случаях с летальным исходом).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения*, легкая нейтропения*.

Общие реакции: астения, парестезии*, утомляемость*, недомогание*.

Со стороны лабораторных показателей: в клинических исследованиях препарата Зетамакс ретард были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения лабораторных показателей (независимо от связи с лечением) при их нормальных исходных значениях: частота ≥1% - снижение числа лимфоцитов и повышение числа эозинофилов; снижение уровня бикарбонатов; частота <1% - лейкопения, нейтропения, повышение уровня билирубина, АСТ, АЛТ, остаточного азота мочевины, креатинина, изменения уровня калия. В тех случаях, когда были известны результаты наблюдения, лабораторные отклонения были обратимыми.

* нежелательные явления, зарегистрированные в клинической практике, связь которых с азитромицином не установлена.

НПВП. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающие действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов на уровне ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Анальгезирующее действие наступает через 30 мин после парентерального введения. Продолжительность анальгезирующего эффекта после введения в дозе 50 мг составляет 4-8 ч.

При комбинированной терапии с опиоидными анальгетиками декскетопрофена трометамол значительно (до 30-45%) снижает потребность в опиоидах.

Антибиотик, первый представитель подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды. Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.

Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях. Активен в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину); аэробных и факультативных грамотрицательных микроорганизмов Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; других микроорганизмов Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Продуцирование микроорганизмом β-лактамаз не влияет на активность азитромицина.

В опытах in vitro по крайней мере у 90% штаммов следующих микроорганизмов отмечали МПК, указывающие на чувствительность к азитромицину. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены. К ним относятся аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Streptococcus viridans; аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы Bordetella pertussis, Legionella pneumophila; анаэробные микроорганизмы Peptostreptococcus spp., Prevotella bivia; другие микроорганизмы Ureaplasma urealyticum.

После в/м введения декскетопрофена трометамола C_max в сыворотке крови достигается в среднем через 20 мин (10-45 мин). AUC после однократного введения в дозе 25-50 мг пропорциональна дозе, как при в/м, так и при в/в введении. Соответствующие фармакокинетические параметры сходны после однократного и повторного в/м или в/в введения, что указывает на отсутствие кумуляции препарата.

Для декскетопрофена трометамола характерен высокий уровень связывания с белками плазмы (99%). Среднее значение V_d составляет менее 0.25 л/кг, время полураспределения - около 0.35 ч.

Главным путем элиминации декскетопрофена является его конъюгация с глюкуроновой кислотой с последующим выведением почками. T_1/2 декскетопрофена трометамола составляет около 1-2.7 ч.

У лиц пожилого возраста наблюдается увеличение продолжительности T_1/2 (как после однократного, так и после повторного в/м или в/в введения) в среднем до 48% и снижение общего клиренса препарата.

Зетамакс ретард представляет собой особую лекарственную форму, содержащую микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев C_max азитромицина в сыворотке и AUC_0-24 после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2.0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут). Учитывая разницу в фармакокинетике, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).

Таблица 1. Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1.5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев.

*Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях

¹ - n=21 для AUC_0-8 и Т_1/2

² - C_max, T_max и AUC_{0-24 -} только в первый день

³ - среднее значение (диапазон)

⁴ - Общая AUC для однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней.

SD - стандартное отклонение.

Всасывание

В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2.0 г препарата Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1.0 г).Средние C_max и AUC_0-t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57% и 17% ниже, чем при приеме азитромицина ПОС. Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83%. После приема препарата Зетамакс ретард C_max азитромицина достигались в среднем на 2.5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2.0 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.

При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя C_max азитромицина увеличилась на 115%, а средняя AUC_0-4 – на 23% по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя C_max азитромицина увеличивалась на 119%, а средняя AUC_{0-72 ч} – на 12% по сравнению с таковыми при приеме натощак.

В перекрестном исследовании 39 здоровых взрослых добровольцев принимали только Зетамакс ретард в дозе 2.0 г и Зетамакс ретард в сочетании с 20 мл антацида, содержавшего гидроксиды алюминия и магния в стандартных дозах. Применение антацида не влияло на скорость и степень всасывания азитромицина.

Распределение

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0.02 мкг/мл до 7% при 2.0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в ткани, при этом V_d в равновесном состоянии составляет 31.1 л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Противомикробная активность азитромицина зависит от рН и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Концентрации азитромицина в отдельных тканях (жидкостях) и их соотношение с концентрациями в плазме/сыворотке приведены в табл. 2.

Таблица 2. Концентрации азитромицина после приема 500 мг у взрослых*

* Концентрации азитромицина в тканях определяли после приема капсул по 250 мг.

¹ - забор образца через 2-4 ч после приема первой дозы.

² - забор образца через 10-12 ч после приема первой дозы

³ - режим дозирования - две дозы по 250 мг с интервалом в 12 ч.

⁴ - забор образца через 19 ч после однократного приема 500 мг.

Активное распределение в ткани было подтверждено при изучении дополнительных тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, т.к. эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.

После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0.01 мкг/мл).

Метаболизм

Метаболизм азитромицина в исследованиях in vitro и in vivo не изучался.

Выведение

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2.0 г снижаются в несколько фаз с T_1/2 59 ч. Длительный T_1/2 считают следствием большого V_d. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1.0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние C_max и AUC_0-120 были соответственно на 5.1 и 4.2% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) C_max и AUC_0-120 были на 61% и 35% соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных с СКФ>10 мл/мин не требуется.

Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекции дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.

Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.

Препарат Зетамакс ретард не зарегистрирован для применения в педиатрии.

Адекватных контролируемых исследований применения препарата при беременности не проводилось, поэтому азитромицин можно применять при беременности только в случае явной необходимости.

Сведений о выделении азитромицина с грудным молоком нет. Многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении азитромицина женщинам, кормящим грудью.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У пациентов с нарушениями со стороны пищеварительной системы или желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе необходим постоянный контроль. В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения терапию препаратом следует отменить.

Т.к. все НПВП могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и увеличивать время кровотечения вследствие замедления синтеза простагландинов, в контролируемых клинических исследованиях было изучено одновременное назначение декскетопрофена трометамола и препаратов низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах в послеоперационном периоде. Никакого воздействия на параметры коагуляции не наблюдалось. Тем не менее, при одновременном назначении препарата с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови, необходим тщательный медицинский контроль.

Как и другие НПВП, препарат может приводить к повышению уровня креатинина и азота в плазме крови.

Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, препарат может оказывать побочное действие на мочевыделительную систему, что может привести к развитию гломерулонефрита, интерстициального нефрита, папиллярного некроза, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности.

На фоне терапии препаратом, как и другими НПВП, может наблюдаться небольшое преходящее повышение некоторых печеночных показателей, а также значительное повышение активности АСТ и АЛТ в сыворотке крови. При этом контроль функций печени и почек необходим у пациентов пожилого возраста. В случае значительного повышения соответствующих показателей декскетопрофена трометамол следует отменить.

Как и другие НПВП, декскетопрофена трометамол может маскировать симптомы инфекционных заболеваний. В случае появления симптомов бактериальной инфекции или ухудшения самочувствия на фоне терапии препаратом пациент должен сообщить об этом врачу.

В каждой ампуле препарата содержится 200 мг этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным головокружением и сонливостью на фоне лечения декскетопрофена трометамолом возможно снижение способности к концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Чтобы предупредить формирование резистентных штаммов бактерий и обеспечить сохранение эффективности препарата Зетамакс ретард, как и других антибактериальных средств, препарат следует применять только для лечения подтвержденных или подозреваемых с большой вероятностью бактериальных инфекций, вызванных чувствительными бактериями. При выборе или модификации антибактериальной терапии следует учитывать результаты посева и оценки чувствительности. Если подобные данные отсутствуют, то определенную помощь при выборе эмпирической терапии могут оказать региональные сведения о распространении возбудителей и их чувствительности.

Перед началом лечения следует провести бактериологические исследования, чтобы идентифицировать возбудитель и определить его чувствительность к препарату Зетамакс ретард. Терапия с применением препарата Зетамакс ретард может быть начата до получения результатов теста. Когда они станут известными, противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

При лечении другими макролидами отмечали удлинение реполяризации сердца и интервала QT, что повышает риск развития аритмий, в частности желудочковые аритмии типа "пируэт". У больных с повышенным риском удлинения реполяризации нельзя полностью исключить сходный эффект азитромицина.

В редких случаях у больных, получавших другие формы азитромицина, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилаксию и кожные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (хотя и редко, имелись случаи с летальным исходом). Несмотря на эффективность первичной симптоматической терапии, после ее прекращения у некоторых больных симптомы аллергии вскоре появлялись вновь, хотя пациенты не получали азитромицин. Такие больные нуждаются в более длительном наблюдении и симптоматическом лечении. Связь между подобными нежелательными явлениями и длительным периодом полувыведения азитромицина из тканей с последующим воздействием антигена не установлена.

При появлении любых признаков аллергической реакции больным следует немедленно обратиться к врачу. В случае развития аллергической реакции следует назначить адекватную терапию. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматического лечения возможно возобновление симптомов аллергии.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому при появлении диареи после назначения антибактериальных средств следует учитывать возможность такого заболевания.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной микрофлоры толстой кишки и может вызвать избыточный рост клостридий. Исследования свидетельствуют о том, что первичной причиной "колита, ассоциирующегося с антибиотиками", является токсин Clostridium difficile.

Если установлен диагноз псевдомембранозного колита, необходимо принять соответствующие меры. В легких случаях обычно достаточно отменить антибактериальный препарат. В средне-тяжелых и тяжелых случаях показано введение жидкости и электролитов, белков и назначение антибактериальных средств, эффективных при колите, вызванном Clostridium difficile.

Если в течение 5 мин после приема препарата у больного развивается рвота, врачу следует рассмотреть целесообразность назначения дополнительной терапии антибиотиком, т.к. всасывание азитромицина в этом случае будет минимальным. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин после его приема недостаточно, поэтому врачу следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более 60 мин после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы препарата Зетамакс ретард или другого антибиотика не требуется.

Суспензия Зетамакс ретард содержит 148 мг натрия.

Приведенное ниже лекарственное взаимодействие характерно для всех НПВП, включая декскетопрофена трометамол.

Нежелательные комбинации

Одновременное назначение нескольких НПВП, включая салицилаты в высоких дозах (более 3 г/сут), повышает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений и язвы вследствие синергизма действия.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, гепарином в дозах, превышающих профилактические, и тиклопидином повышается риск развития кровотечений в связи с ингибированием агрегации тромбоцитов и поражением слизистой оболочки ЖКТ.

НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови, вплоть до токсического, в связи с чем данный показатель необходимо контролировать при назначении, изменении дозы и после отмены НПВП.

При применении с метотрексатом в высоких дозах (15 мг/нед. и более) происходит повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВП.

При одновременном применении с гидантоинами и сульфаниламидными препаратами имеется риск усиления токсического действия этих препаратов.

Комбинации, требующие осторожности

При необходимости одновременного применения с диуретиками, ингибиторами АПФ следует учитывать, что терапия НПВП связана с риском развития острой почечной недостаточности у пациентов с обезвоживанием (снижение гломерулярной фильтрации, обусловленное угнетением синтеза простагландинов). НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект некоторых препаратов. При одновременном назначении с диуретиками необходимо убедиться в том, что водный баланс пациента адекватен, и провести контроль функции почек перед назначением НПВП.

При одновременном применении с метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг/нед.) возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне терапии НПВП. Необходимо еженедельно контролировать число клеток крови в первые недели одновременной терапии. При наличии нарушения функции почек даже в легкой степени, а также у лиц пожилого возраста необходимо тщательное медицинское наблюдение.

При одновременном применении с пентоксифиллином повышается риск развития кровотечений. Необходим интенсивный клинический мониторинг и частый контроль времени кровотечения (времени свертываемости крови).

При одновременном применении с зидовудином существует риск повышения токсического действия на эритроциты, обусловленного воздействием на ретикулоциты, с развитием тяжелой анемии через неделю после назначения НПВП. Необходим контроль всех клеток крови и ретикулоцитов через 1-2 нед. после начала терапии НПВП.

Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины вследствие вытеснения ее из мест связывания с белками плазмы под влиянием НПВП.

При одновременном применении с препаратами низкомолекулярного гепарина повышается риск развития кровотечений.

Комбинации, которые необходимо принимать во внимание

НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов, что обусловлено ингибированием синтеза простагландинов.

При одновременном применении с циклоспорином и такролимусом НПВП могут усиливать нефротоксичность, что опосредовано действием почечных простагландинов. Во время проведения комбинированной терапии необходимо контролировать функцию почек.

При одновременном назначении с тромболитиками повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с пробенецидом возможно повышение концентраций НПВП в плазме, что может быть обусловлено ингибированием почечной секреции и/или конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Это требует коррекции дозы НПВП.

НПВП могут вызывать повышение концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

В связи с теоретическим риском изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов, НПВП не следует назначать ранее чем через 8-12 сут после отмены мифепристона.

Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, указывают на высокий риск развития судорог при назначении НПВП на фоне терапии ципрофлоксацином в высоких дозах.

Фармацевтическое взаимодействие

Декскетопрофена трометамол нельзя смешивать в одном шприце с раствором допамина, прометазина, пентазоцина, петидина или гидроксизина (образуется осадок).

Декскетопрофена трометамол можно смешивать в одном шприце с раствором гепарина, лидокаина, морфина и теофиллина.

Разбавленный раствор декскетопрофена трометамола для инфузий нельзя смешивать с прометазином или пентазоцином.

Разбавленный раствор декскетопрофена трометамола для инфузий совместим со следующими растворами для инъекций: допамина, гепарина, гидроксизина, лидокаина, морфина, петидина и теофиллина.

При хранении разбавленных растворов декскетопрофена трометамола для инфузий в пластиковых контейнерах или при использовании инфузионных систем, изготовленных из этилвинилацетата, целлюлозы пропионата, полиэтилена низкой плотности или поливинилхлорида, абсорбции действующего вещества перечисленными материалами не происходит.

В фармакокинетических исследованиях изучали взаимодействие азитромицина в форме капсул и таблеток (в дозах от 500 до 1200 мг) с препаратами, которые могли бы применяться одновременно с ним. Эффекты азитромицина на фармакокинетику других препаратов приведены в табл. 1, а эффекты других препаратов на фармакокинетику азитромицина – в табл. 2.

Применение азитромицина в капсулах и таблетках в терапевтических дозах оказывало незначительное влияние на фармакокинетику препаратов, перечисленных в табл. 3. Хотя взаимодействие препарата Зетамакс ретард с другими препаратами не изучалось, можно предположить отсутствие потенциального взаимодействия, т.к. значения общей AUC азитромицина при применении препарата Зетамакс ретард и других форм азитромицина сопоставимы. В связи с этим коррекция доз препаратов, перечисленных в табл. 1, при их одновременном применении с препаратом Зетамакс ретард не рекомендуется.

Эфавиренз и флуконазол оказывали небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина, применяемого в форме таблеток. Нелфинавир вызывал значительное увеличение C_max и AUC азитромицина. Подобные результаты можно ожидать и при применении препарата Зетамакс ретард. Хотя коррекция доз препарата Зетамакс ретард при его одновременном применении с препаратами, перечисленными в табл. 2, не рекомендуется, тем не менее, при сочетании с нелфинавиром целесообразно тщательно контролировать известные побочные эффекты азитромицина, такие как повышение активности печеночных ферментов и нарушение слуха.

Азитромицин не оказывал влияния на изменение протромбинового времени при однократном приеме варфарина. Тем не менее, при одновременном применении азитромицина с варфарином целесообразно тщательно контролировать протромбиновое время. Одновременное применение макролидов и варфарина в клинической практике сопровождалось усилением антикоагулянтного эффекта.

В фармакокинетических исследованиях установлено, что в терапевтических дозах азитромицин оказывает слабое влияние на фармакокинетику аторвастатина, карбамазепина, цетиризина, диданозина, эфавиренза, флуконазола, индинавира, мидазолама, рифабутина, силденафила, теофиллина (в/в и внутрь), триазолама, триметоприма/сульфаметоксазола и зидовудина. Одновременное применение эфавиренза или флуконазола оказывало небольшое влияние на фармакокинетику азитромицина. Коррекции доз указанных препаратов при их одновременном применении с азитромицином не требуется.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры лекарственных средств, применяемых одновременно с азитромицином.

* капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

¹ 90% доверительный интервал не указан

² средние концентрации рифабутина через 12 ч после приема последней дозы рифабутина составили 60 нг/мл при одновременном применении с азитромицином и 71 нг/мл при одновременном применении с плацебо.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры азитромицина при одновременном применении с другими лекарственными средствами.

* капсулы и таблетки азитромицина, если не указано иное

¹ 90% доверительный интервал не указан

² средние концентрации азитромицина через 1 день после приема последней дозы составили 53 нг/мл при одновременном применении с рифабутином в дозе 300 мг/сут и 49 нг/мл при одновременном применении с плацебо.

В клинических исследованиях взаимодействия перечисленных ниже лекарственных средств с азитромицином не установлено, однако специальных исследований их взаимодействия не проводилось. Тем не менее, случаи взаимодействия были зарегистрированы при их одновременном применении с другими макролидами. До получения дополнительных данных о взаимодействии с азитромицином при одновременном приеме перечисленных ниже лекарственных средств рекомендуется тщательное наблюдение больных:

• дигоксин – повышение концентрации дигоксина;
• эрготамин и дигидроэрготамин – острая токсичность, характеризующаяся тяжелым периферическим вазоспазмом или дизестезией;
• мониторинг концентраций циклоспорина, гексобарбитала и фенитоина.

При передозировке можно ожидать развития вышеперечисленных побочных явлений в более выраженной форме.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.